LA MELATONINA

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LA MELATONINA: SINTESI, FUNZIONI FISIOLOGICHE E

DOCUMENTATE APPLICAZIONI NELL’UOMO.

Bojidar M. Stankov, Dipartimento di farmacologia, Università di Milano


1. INTRODUZIONE: SINTESI DELLA MELATONINA


La melatonina (N-acetil-5-metossitriptamina) è il principale ormone prodotto dalla ghiandola pineale. In tutti i vertebrati la concentrazione di melatonina circolante segue un evidente ritmo circadiano con valori maggiori durante la notte; gli elevati livelli notturni persistono per circa 5-7 ore e presentano un andamento pulsatile caratterizzato da due picchi: uno immediato all’inizio della notte, l’altro 3-4 ore più tardi (Reiter, 1991). L’aumento della sintesi della melatonina nel periodo notturno dipende dall’attivazione della via biosintetica serotonina ® N-acetilserotonina ® melatonina. Nei mammiferi questo ritmo è guidato dai nuclei soprachiasmatici, la sede dell’orologio endogeno, che esprime un ritmo di circa 24 ore. I nuclei soprachiasmatici sono a loro volta sincronizzati su un periodo di 24 ore precise ed il segnale sincronizzatore è la luce (Reinberg, 1992). I nuclei soprachiasmatici regolano la sintesi di melatonina tramite l’attivazione dell’enzima N-acetil-transferasi (NAT), che converte la serotonina in N-acetilserotonina. La regolazione avviene attraverso una via multisinaptica, che dai nuclei soprachiasmatici, innervati direttamente dalla retina tramite le fibre “non-visive” del tratto retino-ipotalamico (Moore e Klein, 1974), porta all’epifisi attraverso i nuclei paraventricolari dell’ipotalamo, i gangli cervicali superiori, i nervi carotidei interni ed infine i nervi conari (Klein, 1993). Le terminazioni dei nervi conari liberano noradrenalina che, agendo attraverso i recettori post-sinaptici a1 e b1, provoca l’attivazione del NAT (Stehle et al., 1993). In assenza di luce i nuclei soprachiasmatici mantengono la propria ritmicità con un periodo (t) leggermente diverso dalle 24 ore; la durata di tale periodo è una costante geneticamente determinata e tipica di ogni specie: nell’uomo è di circa 25 ore. Il ritmo circadiano dell’intero organismo ed il ritmo di secrezione della melatonina si adattano al t dell’orologio endogeno e, in assenza di luce, questa condizione è definita free-running. In condizioni normali invece la luce sincronizza dall’esterno i nuclei soprachiasmatici ad un ritmo di 24 ore. La luce ha anche la capacità di inibire direttamente, sempre tramite il tratto retino-ipotalamico, l’attivazione del NAT da parte dei nuclei soprachiasmatici e quindi di inibire la sintesi di melatonina indipendentemente dal t circadiano (Klein e Weller, 1970; Lewy et al., 1980). L’intensità e le caratteristiche spettrali necessarie a produrre un decremento dose-dipendente della sintesi di melatonina sono state descritte nell’uomo (Stehle et al., 1993). La ghiandola pineale è sottoposta quindi ad un duplice controllo: da parte sia dell’orologio endogeno sia della luce esterna; questo rende la melatonina un sincronizzatore endogeno del sistema circadiano, rafforzando e stabilizzando il periodo del pacemaker circadiano a 24 ore (Lewy et., 1992) tramite l’azione sui recettori presenti nei nuclei soprachiasmatici (Reppert, 1988). In altre parole, i nuclei soprachiasmatici ricevono informazioni dalla luce per la durata della fotofase e dalla melatonina per la durata della scotofase. Questo sistema di controllo garantisce che il periodo circadiano notturno (notte soggettiva) e l’assenza di luce coincidano. Nelle zone temperate la diversa durata della scotofase nelle varie stagioni determina variazioni nella durata della sintesi della melatonina, e quindi la melatonina è in grado di dare all’organismo un’informazione fotoperiodica estremamente importante per la regolazione dei ritmi circannuali.

In molte delle specie studiate, l’uomo incluso, sono state dimostrate variazioni della durata e della quantità della secrezione della melatonina in rapporto al fotoperiodo (Bartness e Goldman, 1989); il problema nell’uomo è complicato dall’uso della luce artificiale e dalla moderna organizzazione sociale che tendono a mascherare la sincronizzazione naturale (Wehr et al.,1995).

La secrezione della melatonina nell’uomo presenta alcuni aspetti particolari:

· vi è una forte variabilità inter-individuale nell’ampiezza del ritmo, tanto che in alcuni soggetti, in particolare anziani con disturbi del sonno, la secrezione notturna è scarsa o assente;

· nello stesso soggetto l’ampiezza e la forma del ritmo di secrezione sono, al contrario, altamente riproducibili giorno per giorno;

· l’ampiezza del ritmo della secrezione della melatonina diminuisce con l’età.




2. FUNZIONI FISIOLOGICHE DELLA MELATONINA


2.1 Regolazione dei ritmi circadiani

Le modalità con cui la melatonina interviene a sincronizzare l’orologio (pacemaker) circadiano nei nuclei soprachiasmatici sono state molto ben studiate sia negli animali che nell’uomo. Nell’uomo dosi fisiologiche (0,5 mg) di melatonina causano uno spostamento della fase del pacemaker circadiano (Lewy et al., 1992). L’azione della melatonina varia a seconda del momento di somministrazione ed è stato possibile ottenere una curva fase-risposta ( Phase-Response Curve, PRC). Il trattamento con melatonina alla fine della notte soggettiva provoca un ritardo di fase, mentre la somministrazione nel tardo pomeriggio/prima sera soggettivi causa un marcato anticipo di fase. La curva fase-risposta della melatonina è esattamente opposta a quella determinata dalla luce (Lewy et al., 1987). La melatonina sembra quindi agire come un “dark pulse” e la sua produzione nei periodi di passaggio tra luce e buio (alba e tramonto) è vitale per la sincronizzazione del pacemaker circadiano.


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2.2 Effetti della melatonina sulla temperatura corporea e sul sonno nell’uomo

L’abbassamento della temperatura corporea è fondamentale per un sonno fisiologico. Diminuzione della temperatura corporea ed effetti ipnotici sono spesso riportati in seguito a trattamento con melatonina (Waldhauser et al., 1990; Cagnacci et al., 1992). In studi condotti su volontari sani, la somministrazione di melatonina a diversi dosaggi ha provocato decrementi significativi della temperatura corporea e della vigilanza, accompagnato da sonnolenza (Dollins et al., 1993). Molti protocolli di vecchia data hanno previsto somministrazione di melatonina in dosaggi non fisiologici e/o in tempi non appropriati, con risultati diversi. Gli studi degli ultimi anni suggeriscono comunque che la melatonina può avere effetti specifici sull’induzione del sonno e sulla temperatura corporea (Dawson e Encel, 1993). (FIG.1) La somministrazione diurna di melatonina induce sonnolenza, provoca diminuzione della temperatura corporea e variazioni nell’attività elettrica cerebrale (Tzischinsky et al., 1994; Tzischinsky e Lavie, 1994; Cajochen et al., 1996; Tzischinsky et al., 1995; Zhdanova et al., 1995). Spesso è stata notata un’associazione tra disturbi del sonno e mancanza del ritmo della melatonina (Etzioni, et al., 1996; Lehmann et al., 1996).


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2.3 Regolazione dei ritmi circannuali

L’uomo è considerato una specie non fotoperiodica per quanto riguarda la riproduzione. Gli studi sulla stagionalità dell’uomo sono stati molto difficili poiché le abitudini della vita moderna tendono a mascherare i ritmi naturali. Alcuni parametri fisiologici obiettivamente misurabili, presentano comunque variazioni stagionali (Touitou e Haus, 1993). E attualmente bene documentato che, nonostante nel corso dell’evoluzione la specie umana si sia progressivamente slegata da alcuni fattori condizionanti ambientali, il nostro organismo ha conservato la capacità di riconoscere e di rispondere alle variazioni fotoperiodiche. Questa ipotesi è in parte suffragata dai risultati di ricerche condotte nell’estremo nord, dove si è osservata una tendenza alla riproduzione stagionale nell’uomo (Kauppila et al., 1987). In soggetti che vivono ad alte latitudini si riscontrano variazioni della durata della secrezione della melatonina (Kauppila et al.,1987; Laasko et al., 1994). Inoltre soggetti normali esposti a fotoperiodi differenti in condizioni controllate, regolano la durata del picco di melatonina ed altre funzioni circadiani in relazione alla durata del fotoperiodo (Beck-Friis J et al., 1984), mostrando di possedere meccanismi adeguati di adattamento fotoperiodico.

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3. FARMACOCINETICA


Nell’uomo la secrezione e concentrazione ematica della melatonina diventano ritmiche nel primo anno di vita, con livelli massimi fra uno e tre anni. Dopo i tre anni si assiste ad una graduale diminuzione delle concentrazioni ematiche di melatonina, proporzionale al grado di calcificazione della ghiandola pineale.

Somministrando nell’uomo adulto dosi di melatonina che variano da 1 a 5 mg, si ottengono picchi ematici superiori a quelli fisiologici, mentre dosi di 0,3 mg determinano livelli ematici vicini a quelli fisiologici (Andrew et al., 1994).

Studi dettagliati sulla cinetica di melatonina esogena sono stati condotti in seguito alla sintesi del suo analogo radioattivo. E’ stato così possibile studiare il suo destino nell’animale: un minuto dopo la somministrazione endovenosa, la melatonina si trova in tutti i tessuti, cervello incluso (Kopin et al., 1961). Nelle urine non viene trovata radioattività e questo indica che il composto è completamente metabolizzato. In alcuni organi (intestino, ghiandole surrenali) si riscontrano concentrazioni di melatonina superiori a quelle plasmatiche che si protraggono anche 30 minuti dalla somministrazione. La curva multifasica di eliminazione suggerisce che la melatonina somministrata viene protetta dalla degradazione enzimatica immediata, probabilmente attraverso legame e/o attraverso una aumentata solubilità nella frazione lipidica (Kopin et al., 1961).

La maggiore via di metabolizzazione della melatonina è quella di idrossilazione del C-6, seguita da una coniugazione primariamente con solfato (70%) e, in misura minore (6%), con acido glucoronico. Un prodotto di trasformazione minore (12%), isolato dalle urine di ratto e nell’uomo, si forma in seguito ad una reazione a livello del C-2 dell’indolo. Questo metabolita, inizialmente identificato da Kopin, è stato descritto in modo più approfondito come un isomero ciclico della 2-idrossimelatonina (Vakkuri et al, 1987). Un’ulteriore piccola quantità (1%), di melatonina viene deacetilata a 5-metossitriptamina, poi deaminata; sono stati infine identificati altri metaboliti minori, quali acido 5-metossi-3-indoloacetico e alcuni metaboliti chinunerinici, (Vakkuri et al., 1987).

La melatonina a livello della retina sembra seguire una diversa via metabolica, almeno per quanto riguarda la retina dei vertebrati inferiori, in cui il processo è stato ben studiato (Grace et al, 1991; Grace e Bershase, 1993). In questa sede è presente l’enzima attivo melatonina deacetilasi, che catalizza la reazione di deacetilazione della melatonina, portando alla formazione di 5-metossitriptamina. Non è ancora chiaro se lo stesso processo ha luogo anche nella retina umana; anche se così fosse, questo non influenzerebbe il destino della melatonina esogena somministrata durante una terapia.

Uno studio recente sulla farmacocinetica della melatonina, condotto parallelamente su roditori, carnivori e primati, con somministrazione di melatonina sia per via orale, che endovenosa e intraperitoneale, ha permesso di calcolare la biodisponibilità assoluta e l’emivita di eliminazione nelle tre specie considerate (Yeleswarm et al, 1997). La biodisponibilità (dose-normalizzata) della melatonina in seguito a somministrazione orale di 10 mg/kg è del 53,3% nei roditori, del 100% nei carnivori e nei primati. L’emivita di eliminazione per le tre specie studiate, è risultata di 19.8 min, 18.6 min e 33.9 min rispettivamente con un’emivita quindi maggiore nei primati (Yeleswaram K. et al., 1997); nell’uomo è stata calcolata un’emivita per la melatonina più lunga, intorno ai 40 minuti (Waldhauser et al.; 1984).

Nonostante gli studi di farmacocinetica sull’uomo siano limitati è oramai appurato che, per quanto riguarda la biodisponibilità, esistono notevoli differenze individuali dovute a diversità nell’assorbimento della melatonina. Indipendentemente da queste differenze si può affermare che la melatonina è ben assorbita, con concentrazioni ematiche massime di circa 60 minuti dopo la somministrazione orale e con un’emivita di circa 40 minuti. L’emivita e gli altri parametri farmacocinetici sono simili anche in seguito a somministrazione endovenosa, con una “clearence” biesponenziale, analogamente a quanto riscontrato in altre specie animali (Mallo et al., 1990).

Dagli studi di farmacocinetica emerge chiaramente che una terapia sostitutiva, che prevede la somministrazione di una singola dose, anche se elevata, a rilascio rapido, non sarebbe sufficiente per ottenere e mantenere una concentrazione fisiologica nel tempo tale di essere in grado di assicurare un effetto terapeutico. Inoltre, essendo il profilo di concentrazione ematico della melatonina caratterizzato da due picchi, un preparato a lento rilascio non sarebbe in grado di emulare le concentrazioni naturali. Di conseguenza si impone la necessità di una terapia sostitutiva di melatonina con formulazioni a rilascio controllato. Studi di farmacocinetica in vitro e in vivo sono stati recentemente effettuati con diverse formulazioni di melatonina a rilascio pulsatile controllato e confrontate con preparazioni a rilascio rapido (Ditgen e Hoffman, 1998; Hoffman et al., 1998, Stankov, 2000). Queste formulazioni mostrano chiaramente parametri farmacocinetici molto superiori con risultati promettenti nella terapia sostitutiva.





4. POTENZIALI APPLICAZIONI CLINICHE DELLA MELATONINA


Le principali proprietà “salutistiche” della melatonina, ampiamente documentate in letteratura, sono:

· la melatonina è un forte sincronizzatore dell’orologio endogeno circadiano ed è per questo implicata nel controllo del ciclo sonno-veglia, (sleep timing), nella propensione e qualità del sonno e nelle risposte comportamentali legate ai fenomeni circadiani;

· la melatonina possiede proprietà ipnotiche;

· la melatonina possiede proprietà anti radicaliche (scavanger del radicale ossidrile).

Sono stati inoltre riscontrati effetti sulla circolazione sanguigna e sul sistema immunitario, ma non sono da considerarsi il centro d’azione della melatonina. La melatonina agisce sul ritmo circadiano attraverso recettori specifici, mentre l’attività anti radicalica ne è indipendente. Il recettore per melatonina è una proteina di membrana, che presenta sette domini transmembrana, accoppiati a proteine G per la trasduzione del segnale. Il recettore è ampiamente distribuito nel Sistema Nervoso Centrale umano (Godson e Reppert, 1997; Mazzucchelli et al., 1996; Weaver e Reppert, 1996). Sono stati clonati e studiati in modo approfondito due sottotipi del recettore umano, Mt-1 e Mt-2 (Reppert et al., 1995; Mazzucchelli et al., 1996). Mt1 viene espresso in modo differenziale nel cervello umano, con livelli più alti nel cervelletto (Mazzucchelli et al., 1996), mentre il sottotipo Mt2 è espresso principalmente a livello della retina (Reppert et al, 1995).


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4.1 Melatonina: terapia sostitutiva nei disordini dei ritmi circadiani e del sonno

Attualmente il coinvolgimento della melatonina nel controllo dei ritmi circadiani nell’uomo è bene documentato. Alcuni stati patologici dipendono completamente da disfunzioni del sistema circadiano e sono definite cronopatologie; altre patologie, come ad esempio la cecità, determinano secondariamente disfunzioni del sistema circadiano. In tutti questi casi la melatonina è coinvolta tanto nel meccanismo di insorgenza della patologia, quanto nella terapia adeguata.

4.1.1. Delayed sleep phase syndrome (DSPS)

La DSPS è caratterizzata da cicli di sonno-veglia ritardati rispetto alla norma e di conseguenza alle esigenze della società. Gli individui colpiti dalla sindrome hanno cicli sonno-veglia accompagnati da un sonno normale, con un inizio della fase ed un risveglio ritardati di circa 4-6 ore, sebbene questi orari siano molto variabili da soggetto a soggetto (Dahlitz et al., 1991; Alvarez et al., 1992; Oldani et al., 1994). La DSPS determina un mancato adattamento alla vita normale con gravi problemi lavorativi e familiari (Vignau et al., 1993). Le cause dell’insorgenza della patologia sono ancora ignote; è stata riportata una ereditarietà sia paterna che materna e questo fa pensare al coinvolgimento di fattori genetici, accompagnati da fattori ambientali. La melatonina è risultata efficace nel trattamento della DSPS in quanto, somministrata in vari dosaggi nella prima fase della notte, determina un significativo anticipo della fase del sonno (Dahlitz et al., 1991; Alvarez et al., 1992; Oldani et al., 1994; Vignau et al., 1993). All’interruzione della terapia i pazienti tornano rapidamente nelle condizioni iniziali. I possibili approcci terapeutici alternativi sono l’uso della cronoterapia e della fototerapia. La cronoterapia si basa sul continuo e forzato ritardo di 2 ore della fase di sonno fino al raggiungimento dell’ora desiderata e si è dimostrata efficace solo nel 50% degli adolescenti affetti da DSPS con una compliance molto ridotta. La fototerapia è risultata ancor meno efficace, benché possa rivelarsi utile in alcuni pazienti adulti (Vignau et al., 1993).

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4.1.2 Jet lag

Il Jet lag è un disturbo psicofisico dovuto all’attraversamento veloce (in aereo) di più di 4 zone con fusi orari diversi (Nicholson et al., 1986); il disturbo nasce dal conflitto tra il “timing” del pacemaker circadiano e le esigenze imposte dal nuovo fotoperiodo. La desincronizzazione è maggiore quando si viaggia verso est, con tempi di recupero che possono arrivare a più di una settimana. I sintomi ed i tempi di recupero sono inoltre correlati all’età, con maggior difficoltà di ripresa nei soggetti anziani (Moline et al., 1992). La melatonina somministrata ad orari appropriati, è effettivamente in grado di migliorare la sintomatologia, determinando un più rapido adattamento al nuovo ritmo luce-buio (Arendt et al., 1987; Petrie et al., 1989). Nella sperimentazione condotta su tratte intercontinentali la somministrazione della melatonina ha indotto incrementi nel recupero della energia e dell’attenzione nei membri dell’equipaggio (Petrie et al., 1993).

4.1.3 Turni di lavoro

Persone che lavorano di notte col tempo tendono a desincronizzarsi; sia il pattern di melatonina che quello della temperatura corporea si invertono in base ai ritmi di lavoro/sonno (Cagnacci et al., 1992). Il periodo di sonno dei lavoratori notturni generalmente non è sincronizzato con quello di melatonina (Sack et al., 1992). Per questo motivo la somministrazione di melatonina a rilascio pulsatile potrebbe migliorare la tolleranza ai turni di notte (Folkard et al., 1993).

4.1.4. Individui non vedenti

Le persone non vedenti che non discriminano la luce sono “free-running” in termini di sistemi circadiani; uno studio effettuato su 20 pazienti totalmente ciechi ha riportato in 11 di questi il fenomeno free-running nella secrezione della melatonina e del cortisolo (Sack et al., 1992). Il loro ritmo circadiano “entra” ed “esce” dalla fase normale del fotoperiodo oggettivo in funzione del periodo del loro orologio circadiano (nell’uomo t è normalmente superiore alle 24 h). Il ritmo di melatonina nei non vedenti segue lo stesso periodo sia perché viene generato dall’orologio circadiano sia perché non può essere aggiustato dalla luce. La somministrazione serale di melatonina in questi soggetti, normalmente fase ritardati, produce notevoli avanzamenti di fase, normalizzando i cicli sonno veglia, la temperatura, i ritmi del cortisolo e le altre funzioni circadiane (Palm et al., 1991, Sack et al., 1987; Sack e Lewy, 1988; Lapierre e Dumont, 1995).

Effetti determinati dalla somministrazione di farmaci

Numerosi farmaci interferiscono con la sintesi ed il rilascio di melatonina ma sono pochi quelli studiati in modo approfondito. La produzione di melatonina risulta diminuita nei fumatori, nei bevitori abituali, dall’assunzione della caffeina e nelle persone che assumono certi farmaci comunemente prescritti quali: antiinfiammatori non steroidei, calcio antagonisti, b-bloccanti, alcuni steroidi, benzodiazepine (Kabuto et al., 1986; Reiter e Robinson, 1995). Nell’uomo la somministrazione serale di alprazolam inibisce sia il ritmo di melatonina, causando con un ritardo di fase, sia i livelli di cortisolo con i rispettivi ritmi notevolmente deviati (McIntyre et al., 1993). Svariati agonisti delle benzodiazepine inibiscono fortemente il rilascio notturno di melatonina, un fenomeno chiaramente dovuto all’interazione con i recettori per i farmaci benzodiazepinici a livello della ghiandola pineale: il fenomeno può essere infatti bloccato somministrando antagonisti delle benzodiazepine. Questi risultati suggeriscono che, anche in pazienti che utilizzano le benzodiazepine ipnoinducenti, la terapia sostitutiva con melatonina potrebbe risultare benefica. Inoltre l’assunzione contemporanea di melatonina permetterebbe di abbassare il dosaggio delle benzodiazepine, riducendo l’insorgenza di effetti collaterali.

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Altri effetti

· Come già accennato al paragrafo 3.1.5 la melatonina, diversamente da triazolam, uno dei benzodiazepinici ipnotici di uso più frequente, non ha effetti negativi sull’attività vagale e quindi sulle funzioni cardiache. Questa caratteristica positiva della melatonina potrebbe permettere di variare il protocollo con cui vengono trattati pazienti, che hanno subito un intervento cardiaco e che hanno problemi di insonnia, nel periodo immediatamente successivo all’intervento (Ferini-Strambi et al., 1995).

· Melatonina fa diminuire la reazione semplice dei tempi e degli intervalli R-R dell’elettrocardiogramma umano. Fenomeno, questo, che si osserva durante la notte, quando i livelli endogeni di melatonina sono elevati (Wynn e Arendt, 1988).

· E’ stato suggerito che melatonina possa avere un effetto sul sistema immune (Conti e Maestroni, 1995). Non essendo stata però dimostrata la presenza di recettori per la melatonina sulle cellule del sistema immunitario, questa ipotesi deve essere considerata con cautela. Lo stesso ragionamento vale per l’azione oncostatica attribuita alla melatonina: somministrata da sola nel trattamento del melanoma maligno (Gonzales et al. 1991; Robinson et al., 1994), la melatonina non ha prodotto effetti significativi né nel corso della malattia né sul periodo di sopravvivenza. Altri studi (Bartsch et al., 1992; Lissoni et al., 1991, 1994) mostrano invece effetti benefici della melatonina quando somministrata contemporaneamente alle terapie antitumorali classiche (radioterapia, chemioterapia, immunoterapia). L’effetto positivo può essere dovuto alla capacità della melatonina di ridurre il danno causato dai radicali liberi che aumentano durante la classica terapia antitumorale. Non è stata infine dimostrata la presenza di recettore della melatonina sulle cellule neoplastiche (Stankov, et al., 1993), non si sono osservati effetti significativi della melatonina sulla crescita neoplastica in vitro e in vivo; nell’uomo la melatonina non ha effetti oncostatici “per sé”; è quindi possibile affermare che gli effetti antineoplastici attribuiti alla melatonina sono di carattere speculativo.

4.5 Attività anti-ossidante

In questi ultimi anni numerosi studi, sia in vitro che in vivo; sembrano confermare il ruolo svolto dalla melatonina come antiossidante naturale (Cardinali et al., 1997; Skaper et al., 1998; Karbownik e Reiter, 2000). L’azione antiradicalica della melatonina è riconducibile alla sua capacità di cedere direttamente elettroni alle specie reattive, quali radicali idrossile, perossile, anione superossido, ossigeno “singlet” e perossinitriti (Reiter et al., 1998, 1999; Karbownik e Reiter, 2000). Oltre a quest’attività anti radicalicalica diretta, la melatonina ha un’azione antiossidante indiretta, essendo in grado di stimolare in vivo la glutatione perossidasi, la superossido dismutasi e la glucosio 6 fosfato deidrogenasi (Reiter et al., 1998; Karbownik e Reiter, 2000). In modelli animali la melatonina, somministrata in dosi farmacologiche e fisiologiche, previene il danno ossidativo sia a livello delle membrane, che a livello del DNA nucleare, agendo inoltre come stabilizzatore delle membrane cellulari, che risultano pertanto più resistenti agli attacchi ossidativi (Skaper et al., 1999).


5. CONCLUSIONI


Negli ultimi anni è stato riconosciuto che i disturbi del sonno e la desincronizzazione circadiana negli anziani e nelle persone di mezza età sono dovuti ad una mancanza o ad uno slittamento della sintesi e del rilascio di melatonina. I livelli endogeni di melatonina diminuiscono progressivamente con l’età, ed, essendo l’aspettativa di vita media fortemente aumentata, il numero di persone con disordini dei ritmi circadiani e di melatonina è in forte aumento. I disturbi del sonno producono una serie di sintomi quali umore depresso, reazioni emotive incontrollate, perdita di energia e di motivazioni e una riduzione delle prestazioni, che influenzano negativamente la qualità della vita.

La prescrizione di terapie standard con benzodiazepine spesso determina insorgenza di effetti collaterali, anche potenzialmente seri, quali diminuzione della memoria e sviluppo di dipendenza e tolleranza, senza che si osservino miglioramenti significativi dello stato generale del paziente.

La somministrazione di melatonina o una terapia combinata con riduzione dei dosaggi benzodiazepinici, porterebbe ad una riduzione significativa degli effetti collaterali e/o ad un miglioramento del quadro clinico dal momento che la melatonina ha effetti positivi sull’umore e sull’attenzione. La terapia inoltre risulterebbe efficace anche in soggetti giovani con disordini dei ritmi circadiani: non vedenti desincronizzati, lavoratori notturni e/o turnisti, pazienti che soffrono di DSPS, in persone che viaggiano risentendo del jet-lag e in pazienti in terapia farmacologica con sostanze che diminuiscono la sintesi di melatonina.

Dagli studi di farmacocinetica è emerso chiaramente che:

1) i livelli notturni di melatonina durano generalmente 5-7 ore con un profilo specifico, che viene descritto convenzionalmente come assomigliante a “infusione sostenuta da due picchi”.

2) la melatonina viene efficacemente assorbita a livello gastrointestinale ed è subito disponibile.

3) in vivo, la melatonina viene metabolizzata rapidamente e la sua emivita è breve.

Per tutti questi motivi, è possibile ottenere con le formulazioni a rapido rilascio, dei livelli di melatonina elevati ma di breve durata, che non consentono un effetto terapeutico efficace in tutte le patologie di cui sopra. Al contrario, preparazioni a rilascio controllato di melatonina assicurano un apporto di melatonina, che simula il suo profilo fisiologico con maggiori benefici per i soggetti in terapia.

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[Goldrake]

Dottore mi perdoni ma nel suo lunghissimo discorso mi sono perso, sostanzialmente a che dosi si può accedere senza ricorerre ad effetti collaterali.Inoltre nel mio caso ho come prescrizione medica un farmaco di nome EN in gocce,però non basta.Non ho problemi a prendere sonno ma a mantenerlo, quindi potrebbe essere data da una insufficienza di melatonina nel mio corpo ma non vorrei che sia troppo legato all'EN che oltretuttuo è un psicofarmaco.
Potrebbe aiutarmi, dico seriamente.Potrei tranquillamente rivolgermi al mio medico ma le assicuro che non è per niente competente.
Grazie

[Bartolo76]

Perchè non lo cambi 'sto medico?

[NaturalMan]

Originally posted by Goldrake
Dottore mi perdoni ma nel suo lunghissimo discorso mi sono perso, sostanzialmente a che dosi si può accedere senza ricorerre ad effetti collaterali.Inoltre nel mio caso ho come prescrizione medica un farmaco di nome EN in gocce,però non basta.Non ho problemi a prendere sonno ma a mantenerlo, quindi potrebbe essere data da una insufficienza di melatonina nel mio corpo ma non vorrei che sia troppo legato all'EN che oltretuttuo è un psicofarmaco.
Potrebbe aiutarmi, dico seriamente.Potrei tranquillamente rivolgermi al mio medico ma le assicuro che non è per niente competente.
Grazie

le benzodiazepine (nel tua caso EN) riducono la secrezione di melatonina... una supplementazione potrebbe risultare positiva però è necessario il parere del tuo medico perchè è necessario riequilibrare il dosaggio di EN .... la melatonina di per se è atossica ma potrebbe influenzare la farmaco dinamica delle benzodiazepine!!!

Se il tuo medico lo ritieni incompetente perchè nn cambi medico ?


Bye