Adattogena e matabolica L'azione adattogena e anabolica è stata analizzata in sei studi clinici.
Studi clinici di buona qualità [livello 2 scala di evidenza Bone 2004].
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (Venkatraghavan et al 1980), è stato somministrato latte fortificato con 2 g di radice di Ws ogni giorno, per 60 giorni, a 58 bambini compresi tra gli 8 e i 12 anni. I bambini nel gruppo verum hanno mostrato un aumento del peso corporeo, del’emoglobina corpuscolare, dell’emoglobina eritrocitaria, dell’albumina sierica, del Fe sierico e della forza di presa delle mani. Il gruppo placebo non ha mostrato nessun effetto sui parametri analizzati. Gli autori hanno concluso che la Ws è un promotore della crescita con attività antianemica nei bambini.
In uno studio successivo Seshadri e collaboratori (Seshadri et al 1986) hanno investigato l'efficacia di una formulazione contenente Ws in bambini normali, di entrambi i sessi, di età compresa tra gli 8 e i 10 anni. Le loro conclusioni sono che Ws aumenta il peso corporeo, la concentrazione totale di proteine, MHC e HCHC.
In un altro studio randomizzato e controllato in doppio cieco (Kuppurajan et al 1980), 140 uomini di età compresa tra i 50 e i 59 anni hanno assunto 3 g al giorno di radice di Ws per più di un anno. I risultati significativi sui 101 soggetti che finirono lo studio sono stati: aumento dell'emoglobina, del conteggio eritrocitario, del contenuto in melanina dei capelli, della statura da seduti, e diminuzione del colesterolo ematico e dell'ESR (Erithrocyte Sedimentation Rate – tasso di sedimentazione eritrocitaria). Si è osservata inoltre un rallentamento nella perdita di calcio delle unghie. La performance sessuale, una variabile non controllata, è aumentata nel 71.4% dei soggetti.
In uno studio randomizzato e controllato (Andallu, Radhika 2000) sei soggetti con moderato diabete non insulino dipendente e sei soggetti moderatamente ipercolesterolemici sono stati trattati per 30 giorni con 3 g. di radice polverizzata di Withania somnofera. I risultati hanno mostrato un calo della glicemia paragonabile a quello ottenibile con farmaci ipoglicemizzanti (glibencamide). Sono stati osservati anche cali significativi del colesterolo totale, dei trigliceridi, del colesterolo LDL e VLDL sierici, e aumento della diuresi (riduzione del del potasso sierico, aumenti significativi del volume delle urine e del loro contenuto in sodio). Non sono stati osservati effetti avversi.
Studi clinici di qualità inferiore [livello 3 scala di evidenza Bone 2004].
Uno studio in doppio cieco su 15 donne e 15 uomini ha testato (confrontandola con Panax ginseng e un placebo) la capacita della Ws (250 mg due volte al giorno per 40 giorni) di influenzare la performance psicomotoria tramite test di cancellazione, di matematica mentale, di deduzione logica, tempi di reazione, reazione uditiva, ed altri. I risultati hanno mostrato un risultato superiore delle due piante rispetto al placebo, e della Ws rispetto al Panax ginseng (Karnik 1991).
In uno studio non controllato è stata studiata l’azione di Ws sulla performance fisica e psicologica di un gruppo di alpinisti allenati che hanno affrontato 29 giorni di trekking con un dislivello di 5200 metri e la scalata di una cima a 6400 m. La dose di 1 g/die per 29 giorni ha migliorato il sonno, lo stato di allerta, la reattività e la presenza di spirito, oltre alla performance fisica.(Roy et al 1992).
Studi su modelli animali [livello 7 scala di evidenza Bone 2004].
Vari studi hanno mostrato un effetto antistress e antifatica su modelli animali.
In un test su ratti giovani in fase di crescita, la dose di 100 mg/g di Ws o di Asparagus racemosus, per via orale, somminisrata per 8 mesi ha avuto i seguenti risultati: un aumento del peso corporeo maggiore per Ws (+ 227%) rispetto ad Asparagus racemosus (+ 159%) e al controllo (+ 145%); un maggior peso della prole alla nascita, 70 g per Ws contro 45 g per il controllo, mentre non sono state riscontrate differenze per il numero e le dimensioni delle gravidanze e per lo stato di salute e di attentività. Un follow-up a breve termine sugli stessi ratti in età adulta (250 mg/g per 4 settimane) non ha rilevato nessuna differenza significativa tra i gruppi riguardo agli incrementi in peso corporeo, sottolineando che l’attività anabolica della Ws sembra limitata alla fase di crescita. Sono state però rilevate altre differenze: la temperatura corporea è calata per il gruppo Ws (una riduzione di 1,7° C), il peso del fegato è aumentato, quello delle surreni è diminuito e il cortisolo plasmatico è sceso, tutti dati che supportano l’ipotesi di una attività steroid-like della Ws (Sharma et al 1986).
In un altro studio l’estratto acquoso di radice è stato comparato ad un estratto acquoso di Panax ginseng e a placebo.
Le due piante hanno mostrato uguale effetto antistress fisico (nuoto forzato) ma la Ws ha mostrato un maggior effetto anabolico (aumento peso corporeo); la Ws non ha evidenziato effetti stimolanti (Grandhi et al 1994). Gli animali sottoposti a stress fisico hanno mostrato una migliore performance e un maggior endurance nel test del nuoto e una ridotta incidenza di ulcere gastriche indotte da aspirina e stress fisico. L'incidenza di ulcere si è ridotta di meno rispetto agli animali che hanno utilizzato il Panax ginseng, ma gli animali che hanno utilizzato Ws hanno guadagnato più peso (Singh et al 1982).
Khandeparkar (Khandeparkar & Kulkarni 1981) ipotizza che l'effetto antifatica sia dovuto ad una influenza dell'estratto sui percorsi metabolici durante l'esercizio prolungato, influenza che favorirebbe l'ossidazione lipidica nel metabolismo muscolare inibendo l'utilizzazione di glicogeno muscolare. A differenza di altri adattogeni, come ad esempio il Panax ginseng, non sembra che l'attività adattogena di questa pianta sia totalmente ascrivibile ad un’azione a livello dell'asse ipotalamo-pituitaria-surreni, quantomeno perché dopo la somministrazione il peso dei surreni risulta ridotto (Al-Hindawi et al 1992) ed il contenuto renale in acido ascorbico e cortisolo non cambia (Singh et al 1982).
Un estratto totale, acquoso e standardizzato è stato somministrato per via orale ad animali secondo dosaggi estrapolati da dosi umane. La pianta ha dimostrato di proteggere gli animali da stressori di vario tipo (biologici, fisici e chimici). La pianta ha invertito l'azione della cisplatina sullo svuotamento gastrico, si è dimostrata sicura in studi di tossicità sia acuta che cronica. Si suppone che il meccanismo d'azione includa una immunostimolazione (Rege et al 1999).
In un altro test simile, Ws è stata somministrata agli animali prima del test di stress (nuotata forzata in acqua fredda). Gli animali nel gruppo verum mostrano una miglior tolleranza allo stress (Archana et al 1999).
L'attività adattogena e anabolica della pianta viene per ora attribuita agli steroidi lattonici presenti nella radice (sitoindosidi) e nelle foglie (withanolidi), visto che come gruppo sono anabolici, antidepressivi e immunostimolanti (Wagner 1995) e proteggono i ratti da ulcere indotte da stress. I sitoindosidi IX e X (50-200 mg/kg) assunti per via orale hanno effetto antistress su topi e ratti, e migliorano l’apprendimento e la ritenzione della memoria in ratti sia giovani sia vecchi (Ghosal et al 1989).
Ws e Pg sono stati somministrati in combinazione per 90 giorni oralmente agli animali, e sono stati osservati: aumento del peso, del consumo di cibo, del peso epatico e dell'ematopoiesi. Non è stata riscontrata tossicità (Aphale et al 1998).
In conclusione, al momento non sembra possibile delucidare il meccanismo particolare della azione adattogena di questa pianta; questo non deve però stupire, vista appunto la caratteristica non specifica dell’azione adattogena: sembra probabile che il fitocomplesso, comprendente sia i withanolidi che importanti aminoacidi con attività neurale che nutrienti importanti per lo stato di nutrizione dell'organismo, sia responsabile dell'attività della pianta. Mentre è chiara la presenza di una influenza a livello ipotalamico-pituitario, è probabile che altri meccanismi siano all'opera, come ad esempio un effetto immunomodulante (vedi azione immunomodulante)
Inferenze dalla composizione chimica
La presenza di colina nella radice (Duke, 1987) è interessante per l'importanza di quest'ultima come precursore dell'acetilcolina (in presenza di acido pantotenico). La riduzione dei livelli di acetilcolina (come avviene nel normale processo di invecchiamento) può causare perdita di memoria, difficoltà a mantenere la concentrazione, insonnia e cattiva coordinazione muscolare (Lavon 1973).
Glutammato e glicina, presenti nella foglia, agiscono a livello del SNC; il primo è il neurotrasmettitore eccitatorio più comune nei mammiferi mentre la seconda , oltre a modulare l'azione del recettore per il glutammato è, insieme con il GABA, uno dei più importanti neurotrasmettitori inibitori nei mammiferi (Kingsley 1996). La loro presenza può essere considerata interessante visti i complessi meccanismi neuroendocrini legati all'effetto adattogeno.
La presenza di triptofano è anch’essa interessante, poiché esso è importante per il bilancio dell'azoto ed è il precursore della serotonina, sostanza che gioca un ruolo importante a livello dei centri emotivi e motivazionali del cervello e una sua deficienza è associata a depressione, ossessioni, ansia, aumentata sensibilità al dolore cronico, disturbi emotivi, cognitivi e del sonno (Takahashi et al 1975).
Immunomodulante Studi su modelli animali [livello 7 scala di evidenza Bone 2004].
L'effetto antiinfettivo e antitumorale potrebbero dipendere in parte da una azione indiretta immunomodulante; in particolare, due studi su modelli animali suggeriscono una attivazione della immunità non specifica, della chemiotassi (produzione di IL-1 e TNF) (Dhuley 1997) e della funzione macrofagica (Dhuley1998b). Inoltre un estratto metanolico al 75% somministrato per via orale ha aumentato il numero di eritrociti, ridotto la leucopenia indotta da radiazioni gamma, aumentato in maniera significativa la cellularità del midollo spinale e ha normalizzato il rapporto tra eritrociti normocromatici e policromatici a seguito di irradiazione. Il meccanismo proposto è la stimolazione della proliferazione delle cellule (effetto anabolico eritropoietico) (Kuttan 1996).
Due altri studi hanno mostrato l'azione dell'estratto di Ws sulla leucopenia e mielosoppressione indotte da fosfamide (Davis e Kuttan 1998), ciclofosfamina, azatioprina e prednisolone (Ziauddin et al 1996). L'estratto per via orale ha prevenuto la mielosoppressione indotta dai farmaci immunosoppressori (ciclofosfamide, azatioprina o prdnisolone), ha aumentato la modulazione della reattività immunitaria, la concentrazione di emoglobina, il conteggio eritrocitario, il conteggio leucocitario, il conteggio piastrinico, ed il peso corporeo, e ridotto la tossicità dei farmaci.
L’estratto di Ws per via orale, a 100 mg/kg al giorno per 15 giorni prima e per 7 giorni dopo una dose singola di ciclofosfamide, ha aumentato il conteggio leucocitario e dei neutrofili prima e dopo il trattamento con ciclofosfamide. Nel gruppo con Ws nessuno degli animali e deceduto, contro il 10% negli altri gruppi (Thatte et al 1987)
Antinfiammatoria Studi clinici [livello 4 scala di evidenza Bone 2004].
Esistono solo due studi clinici che studiano i possibili effetti antinfiammatori ed antiartritici della Ws. Nel primo, non controllato e piuttosto datato, 4-9 g/die dell’estratto della pianta sono risultati di beneficio in caso di artrite reumatoide in fase acuta (Bector et al 1969). Il secondo é di miglior qualità, ma è riferito ad una formula della quale la Ws è solo una componente e che comprende altre due piante a certa azione antinfiammatoria ed antireumatica (Boswellia serrata e Curcuma longa) e un complesso a base di zinco (Articulin-F), per cui l’attribuzione dell’attività antinfiammatoria è più difficile. Lo studio clinico randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco ed incrociato (Kulkarni et al 1991) ha analizzato gli effetti della formula in 42 pazienti con osteoartrite (un mese di introduzione, tre mesi di trattamento con formula o placebo, 15 giorni di wash-out e tre mesi con l’altro trattamento. Il trattamento ha prodotto una riduzione significativa del dolore e dell’indice di disabilità, anche se la valutazione radiologica non ha mostrato cambiamenti.
Studi su modelli animali [livello 7 scala di evidenza Bone 2004].
Un estratto metanolico delle parti aeree di Ws ha esercitato una azione antiinfiammatoria-antigranulomatosa comparabile a 5 mg/kg di idrocortisone sodio succinato. Responsabili sono gli steroidi, ed in particolare Withaferina A (al-Hindawi et al 1992). Non c'è stata riduzione del peso di timo e milza (ma c'è stata diminuzione del peso dei surreni). La somministrazione di Ws ha ridotto l'incorporazione di 35S nel tessuto granulomatoso, ha avuto un effetto anticoppietta sulla fosforilazione ossidativa a livello del tessuto granulomatoso, ha influenzato l'attività dell'ATPase e ha ridotto l'attività della succinato deidrogenasi nei mitocondri del tessuto granulomatoso (Begum & Sadique 1987).
Si suppone che i withanolidi siano responsabili di questa attività attraverso la loro azione sull'asse pituitario-surrenale, ma è chiaro che un altro meccanismo è almeno altrettanto importante. E' stato osser-vato, infatti, che varie preparazioni di questa pianta possiedono attività antiinfiammatoria ed allo stesso tempo influenzano il metabolismo epatico delle proteine (Anabalagan & Sadique 1981a; Sadique & Josep 1981; Anabalagan & Sadique 1981b; Anabalagan & Sadique 1985). Sono infatti stati osservati cali delle APP ed al contempo un aumento delle proteine totali (in particolare albumina). In particola-re, la Ws influenza la sintesi di 2-glicoproteina, APP, prealbumina, 2-macroglobulina. Dato che negli stati infiammatori si osserva un aumento delle APP e una diminuzione dell'albumina (Urban et al 1979; Jamieson et al 1975), e vista la funzione fondamentale delle APP nell’attivazione dei meccanismi immunitari ed infiammatori, in particolare nell'attivazione della cascata del complemento (Romagnani et al 1995), è ipotizzabile che la Ws agisca come antinfiammatorio intervenendo proprio sul metabolismo epatico delle proteine.
Inferenze dalla composizione chimica
Alcuni dei costituenti della pianta possiedono attività antifiammatorie: il beta-sitosterolo è un antipro-stadenomico, riduce cioé l'infiammazione e l'ingrossamento della prostata (Duke 1987); la withaferina A è immunosoppressiva (su linfociti B e T), antiartritica ed antinfiammatoria (MediHerb 1992), ed in una comparazione con cortisolo ha avuto effetti comparabili associati ad un aumento di peso (Seti 1970; al-Hindawi et al 1992).
Antineoplastica La foglia della pianta è stata utilizzata per trattare i tumori della pelle. L'interesse dei ricercatori si è quindi concentrato sulle possibili attività antitumorali della pianta, ma al momento non esistono studi su esseri umani
Studi in vitro
La withaferina A (WA) ed i withanolidi D ed E (WnD, WnE) hanno attività antimitotica, antineoplastica e antitumorale in vitro e su modelli animali. L'estratto di radice (95% etanolo) è efficace su tumori in modelli animali ed è meno tossico dei withanolidi isolati.
Molto studiati sono gli effetti antitumorali e radiosensibilizzanti della WA, vista come una molecola potenzialmente utile nel radiotrattamento dei tumori (Ganasoundari et al 1997; Devi et al 1996; Sharad et al 1996; Devi et al 1992; Devi et al 1993; Devi et al 1995). WA e WnD causano la morte delle cellule di sarcoma-180 in vitro, forse tramite una inibizione della sintesi dell’RNA (Chowdhury et al 1975). In particolare, durante la divisione dei normali linfociti umani stimolati dalla fitoemmaglutinina, la WA produce l’arresto mitotico nella metafase e danni al sistema delle membrane cellulari nell’interfase (Shohat et al 1976). Ma l’azione radiosensibilizzante di WA non si spiega con la sola azione sul ciclo cellulare e sulla sintesi delle macromolecole (Devi 1996; Devi et al 1996).
Visto che gli studi sono ancora limitati alla molecola isolata, utilizzata in modelli animali con sommini-strazione infradermica o intraperitoneale, è ancora prematuro trarre delle conclusioni su un possibile utilizzo orale nelle patologie neoplastiche nell'uomo, vista anche la mancanza di dati tradizionali (l'unico utilizzo supportato dalla tradizione è l'utilizzo esterno su tumori della pelle).
Se l'azione antitumorale diretta dovrà aspettare per essere confermata, l'attività adattogena della Ws la rende comunque un possibile contributo alla terapia antitumorale, viste le azioni anaboliche, antistress e sul tasso leucocitario (vedi azione adattogena), anche se va tenuto conto che l’effetto finale può essere immunostimolante o immunosopprimente a seconda della condizione del soggetto e della quantità di sostanze somministrate; infatti WE a WdE mostrano specifici effetti immunosoppressori sui linfociti B e T. I withanolidi hanno attività immunosopprimente ed antinfiammatoria simile a quella dei glucocorticoidi, ma con un’azione più forte e più diretta sui linfociti rispetto all’idrocortisone (Shohat et al 1978). L’apparente azione contraddittoria è tipica dei meccanismi allostatici, come nel caso dei glucocorticoidi che a dosi relativamente basse autano a ridistribuire e stimolare il comparto leucocitario ma a dosi maggiori lo sopprimono.
Antinfettiva Azione antimicrobica. Studi in vitro
La withaferina A e l'estratto di foglia di Ws sono attivi contro batteri G+ e aerobi e contro funghi, ma inattivi contro G- ed anaerobi. In particolare l’attività è pronunciata contro il Micrococcus pyogenes var. aureus, vi è inibizione parziale della glucosio-6-fosfato-deidrogenasi del Bacillus subtilis ed inibizione del virus Ranikhett (Budhiraja, Sudhir 1987). L’attività antibiotica della withaferina A sembra dovuta alla presenza di un anello lattonico insaturo. Un withanolide proveniente da Withania coagulans si è dimostrato attivo contro vari funghi potenzialmente patogeni in vitro (Choudhary 1995). I tannini presenti sono battericidi e viricidi.
Antiossidante Studi su modelli animali [livello 7 scala di evidenza Bone 2004].
La somministrazione orale di 100 mg/kg di Ws simultanea alla somministrazione endovenosa di lipopolisaccaridi da Klebsiella pneumonie e peptidoglicani da Staphylococcus aureus ha prevenuto l'aumento della perossidazione lipidica tipica in animali sottoposti al soprascritto stress (dose comparabile 7 grammi nomo). Effetto antiperossidante, parte di un più ampio effetto antistress adattogeno (Dhuley 1998a).
Somministrazione di sitoindosidi VII-X e withaferina A ip (10 e 20 mg/kg) hanno diminuito la concentrazione di superossido dismutasi (SOD), catalase (CAT) e glutatione perossidase (GPX) a livello cere-brale, in maniera comparabile a 2 mg/kg/giorno di deprenyl. Questa attività antiossidante può spiegare almeno in parte gli effetti antiinfiammatori, antistress, antietà, immunomodulanti e cognitivi già riscontrati per la pianta (Bhattacharya et al 1997).
Nervina sedativa Studi clinici di qualità non valutabile
Singh e collaboratori (Singh et al 1977) hanno studiato l'azione di Ws su pazienti sofferenti di nevrosi ansiosa. I pazienti mostrano riduzione dei vari livelli di ansia e dei livelli di cortisolo ematico e catecolamine urinarie.
Studi su modelli animali [livello 7 scala di evidenza Bone 2004].
Quantità equimolari di sitoindosidi VII-X e la withaferina D, isolati dal’estratto acquoso della radice, sono stati studiati per la loro attività nootropica in un modello sperimentale del Morbo di Alzheimer, per via orale al dosaggio di 50 mg/kg. La sindrome è stata indotta nei ratti tramite acido ibotenico, e la disfunzione cognitiva è stata misurata con test psicometrici e biochilmici (marker colinergici). I composti sono stati in grado di invertire il deficit cognitivo indotto e i cambiamenti nei marker colinergici dopo un trattamento di due settimane (Bhattacharya et al 1995).
In un modello di epilessia nei topi, il pretrattamento orale con estratto di Ws (100 mg/kg) protegge gli animali con azione antiepilettica paragonabile a quella del diazepam, probabilmente tramite una mediazione GABA-ergica (Kulkarni et al 1996).
La somniferina ha proprietà ipnotiche e sedative (Duke 1992). Un estratto etanolico (70%) somministrato per os a ratti e topi ha causato una sedazione un’ora dopo la somministrazione (Malhotra, Das, Dhalla 1960). La whitanina e altri alcaloidi, e una soluzione di alcaloidi totali al 4% sono risultati depressivi del SNC in modelli animali (Malhotra et al 1961; Malhotra et al. 1965).
Metha e collaboratori (Metha et al 1991) suggeriscono che la leggera azione sedativa della radice sia dovuta ad una interazione con i recettori GABA, con antagonismo competitivo.
Schliebs e collaboratori (Schliebs et al 1997) hanno studiato gli effetti stimolanti sulle funzioni cognitive e sulla memoria della Ws nel contesto dei modelli di Alzheimer. Essi sono arrivati a conclusioni molto differenti circa le interazioni della Ws a livello neurale:
1. l'estratto non ha modificato il legame ai recettori GABA-A o benzodiazepinici, né ai sottotipi di recettori NMDA o AMPA per il glutammato in alcuna zona corticale o subcorticale studiata;
2. l'estratto ha mostrato effetti differenziali sull’attività della acetilcolinesterasi: aumentata a livello del globo pallido e del setto laterale, e diminuita a livello della banda verticale diagonale.
Contemporaneamente si è notato un aumento del legame con i sottotipi di recettori muscarinici M1 e M2 a livello corticale.
La conclusione degli autori è che l'attività della Ws e dei sitoindosidi VII-X e della withaferina-A sia dovuta ad una interferenza con il flusso di trasduzione dei segnali colinergici a livello corticale e basale.
In uno studio su modelli animali, dosi ripetute ed elevate di Ws (100 mg/kg) hanno attenuato lo sviluppo della tolleranza agli effetti analgesici della morfina e sembrano aver ridotto lo sviluppo di dipendenza (Kulkarni et al 1997). Si suppone che l'azione sia a livello dei recettori opioidergici. Dato che la Ws è un non-analgesico di per se, potrebbe essere impiegata come opzione per il trattamento delle crisi d’astinenza da oppiacei.
Studi in vitro
L’estratto metanolico di Ws contiene un composto che interagisce con i recettori GABA-A e migliora il legame delle benzodiazepine (nitrazepam) a suddetto recettore. Questa attività suggerisce una possibile azione sedativa simile alle possibili azioni sedative degli ormoni steroidei.
Altri studi in vitro suggeriscono che l’attività anticonvulsiva dell’estratto di Ws sia mediato da meccanismi GABA-ergici, soprattutto attraverso l’interazione con il sito di legame dei barbiturici sulla membrana delle cellule nervose (Kulkarni et al 1993)
Ipotensiva (e antispasmodica) Studi su modelli animali [livello 7 scala di evidenza Bone 2004].
Un estratto ha indotto una significativa diminuzione nella pressione arteriosa in cani normlotensivi anestetizzati (Ahumada et al. 1991).
Sommario studi clinici
1. Aumenta emoglobina, albumina e ferro ematici, peso e forza in bambini 8-12
2. Aumenta emoglobina, conteggio eritrocitario, melanina dei capelli e riduce colesterolo ed ESR in adulti 50-59
3. Migliora il sonno, l'attentività, la reattività e la performance fisica in alpinisti in attività per 29 giorni ad elevate altitudini
4. Abbassa la glicemia in pazienti con NIDD
5. Abbassa il colesterolo totale, LDL, VLDL ed i trigliceridi in soggetti ipercolesterolemici
Riferimenti: Bhattacharya, Satyan, Ghosal 1997; Grandhi, Mujumdar, Patwardhan 1994; Kuppurajan et al. 1980; Metha et al. 1991; Ziauddin et al. 1996
http://www.infoerbe.org/site/scheda....g=FARMACOLOGIA
Studi clinici di buona qualità [livello 2 scala di evidenza Bone 2004].
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (Venkatraghavan et al 1980), è stato somministrato latte fortificato con 2 g di radice di Ws ogni giorno, per 60 giorni, a 58 bambini compresi tra gli 8 e i 12 anni. I bambini nel gruppo verum hanno mostrato un aumento del peso corporeo, del’emoglobina corpuscolare, dell’emoglobina eritrocitaria, dell’albumina sierica, del Fe sierico e della forza di presa delle mani. Il gruppo placebo non ha mostrato nessun effetto sui parametri analizzati. Gli autori hanno concluso che la Ws è un promotore della crescita con attività antianemica nei bambini.
In uno studio successivo Seshadri e collaboratori (Seshadri et al 1986) hanno investigato l'efficacia di una formulazione contenente Ws in bambini normali, di entrambi i sessi, di età compresa tra gli 8 e i 10 anni. Le loro conclusioni sono che Ws aumenta il peso corporeo, la concentrazione totale di proteine, MHC e HCHC.
In un altro studio randomizzato e controllato in doppio cieco (Kuppurajan et al 1980), 140 uomini di età compresa tra i 50 e i 59 anni hanno assunto 3 g al giorno di radice di Ws per più di un anno. I risultati significativi sui 101 soggetti che finirono lo studio sono stati: aumento dell'emoglobina, del conteggio eritrocitario, del contenuto in melanina dei capelli, della statura da seduti, e diminuzione del colesterolo ematico e dell'ESR (Erithrocyte Sedimentation Rate – tasso di sedimentazione eritrocitaria). Si è osservata inoltre un rallentamento nella perdita di calcio delle unghie. La performance sessuale, una variabile non controllata, è aumentata nel 71.4% dei soggetti.
In uno studio randomizzato e controllato (Andallu, Radhika 2000) sei soggetti con moderato diabete non insulino dipendente e sei soggetti moderatamente ipercolesterolemici sono stati trattati per 30 giorni con 3 g. di radice polverizzata di Withania somnofera. I risultati hanno mostrato un calo della glicemia paragonabile a quello ottenibile con farmaci ipoglicemizzanti (glibencamide). Sono stati osservati anche cali significativi del colesterolo totale, dei trigliceridi, del colesterolo LDL e VLDL sierici, e aumento della diuresi (riduzione del del potasso sierico, aumenti significativi del volume delle urine e del loro contenuto in sodio). Non sono stati osservati effetti avversi.
Studi clinici di qualità inferiore [livello 3 scala di evidenza Bone 2004].
Uno studio in doppio cieco su 15 donne e 15 uomini ha testato (confrontandola con Panax ginseng e un placebo) la capacita della Ws (250 mg due volte al giorno per 40 giorni) di influenzare la performance psicomotoria tramite test di cancellazione, di matematica mentale, di deduzione logica, tempi di reazione, reazione uditiva, ed altri. I risultati hanno mostrato un risultato superiore delle due piante rispetto al placebo, e della Ws rispetto al Panax ginseng (Karnik 1991).
In uno studio non controllato è stata studiata l’azione di Ws sulla performance fisica e psicologica di un gruppo di alpinisti allenati che hanno affrontato 29 giorni di trekking con un dislivello di 5200 metri e la scalata di una cima a 6400 m. La dose di 1 g/die per 29 giorni ha migliorato il sonno, lo stato di allerta, la reattività e la presenza di spirito, oltre alla performance fisica.(Roy et al 1992).
Studi su modelli animali [livello 7 scala di evidenza Bone 2004].
Vari studi hanno mostrato un effetto antistress e antifatica su modelli animali.
In un test su ratti giovani in fase di crescita, la dose di 100 mg/g di Ws o di Asparagus racemosus, per via orale, somminisrata per 8 mesi ha avuto i seguenti risultati: un aumento del peso corporeo maggiore per Ws (+ 227%) rispetto ad Asparagus racemosus (+ 159%) e al controllo (+ 145%); un maggior peso della prole alla nascita, 70 g per Ws contro 45 g per il controllo, mentre non sono state riscontrate differenze per il numero e le dimensioni delle gravidanze e per lo stato di salute e di attentività. Un follow-up a breve termine sugli stessi ratti in età adulta (250 mg/g per 4 settimane) non ha rilevato nessuna differenza significativa tra i gruppi riguardo agli incrementi in peso corporeo, sottolineando che l’attività anabolica della Ws sembra limitata alla fase di crescita. Sono state però rilevate altre differenze: la temperatura corporea è calata per il gruppo Ws (una riduzione di 1,7° C), il peso del fegato è aumentato, quello delle surreni è diminuito e il cortisolo plasmatico è sceso, tutti dati che supportano l’ipotesi di una attività steroid-like della Ws (Sharma et al 1986).
In un altro studio l’estratto acquoso di radice è stato comparato ad un estratto acquoso di Panax ginseng e a placebo.
Le due piante hanno mostrato uguale effetto antistress fisico (nuoto forzato) ma la Ws ha mostrato un maggior effetto anabolico (aumento peso corporeo); la Ws non ha evidenziato effetti stimolanti (Grandhi et al 1994). Gli animali sottoposti a stress fisico hanno mostrato una migliore performance e un maggior endurance nel test del nuoto e una ridotta incidenza di ulcere gastriche indotte da aspirina e stress fisico. L'incidenza di ulcere si è ridotta di meno rispetto agli animali che hanno utilizzato il Panax ginseng, ma gli animali che hanno utilizzato Ws hanno guadagnato più peso (Singh et al 1982).
Khandeparkar (Khandeparkar & Kulkarni 1981) ipotizza che l'effetto antifatica sia dovuto ad una influenza dell'estratto sui percorsi metabolici durante l'esercizio prolungato, influenza che favorirebbe l'ossidazione lipidica nel metabolismo muscolare inibendo l'utilizzazione di glicogeno muscolare. A differenza di altri adattogeni, come ad esempio il Panax ginseng, non sembra che l'attività adattogena di questa pianta sia totalmente ascrivibile ad un’azione a livello dell'asse ipotalamo-pituitaria-surreni, quantomeno perché dopo la somministrazione il peso dei surreni risulta ridotto (Al-Hindawi et al 1992) ed il contenuto renale in acido ascorbico e cortisolo non cambia (Singh et al 1982).
Un estratto totale, acquoso e standardizzato è stato somministrato per via orale ad animali secondo dosaggi estrapolati da dosi umane. La pianta ha dimostrato di proteggere gli animali da stressori di vario tipo (biologici, fisici e chimici). La pianta ha invertito l'azione della cisplatina sullo svuotamento gastrico, si è dimostrata sicura in studi di tossicità sia acuta che cronica. Si suppone che il meccanismo d'azione includa una immunostimolazione (Rege et al 1999).
In un altro test simile, Ws è stata somministrata agli animali prima del test di stress (nuotata forzata in acqua fredda). Gli animali nel gruppo verum mostrano una miglior tolleranza allo stress (Archana et al 1999).
L'attività adattogena e anabolica della pianta viene per ora attribuita agli steroidi lattonici presenti nella radice (sitoindosidi) e nelle foglie (withanolidi), visto che come gruppo sono anabolici, antidepressivi e immunostimolanti (Wagner 1995) e proteggono i ratti da ulcere indotte da stress. I sitoindosidi IX e X (50-200 mg/kg) assunti per via orale hanno effetto antistress su topi e ratti, e migliorano l’apprendimento e la ritenzione della memoria in ratti sia giovani sia vecchi (Ghosal et al 1989).
Ws e Pg sono stati somministrati in combinazione per 90 giorni oralmente agli animali, e sono stati osservati: aumento del peso, del consumo di cibo, del peso epatico e dell'ematopoiesi. Non è stata riscontrata tossicità (Aphale et al 1998).
In conclusione, al momento non sembra possibile delucidare il meccanismo particolare della azione adattogena di questa pianta; questo non deve però stupire, vista appunto la caratteristica non specifica dell’azione adattogena: sembra probabile che il fitocomplesso, comprendente sia i withanolidi che importanti aminoacidi con attività neurale che nutrienti importanti per lo stato di nutrizione dell'organismo, sia responsabile dell'attività della pianta. Mentre è chiara la presenza di una influenza a livello ipotalamico-pituitario, è probabile che altri meccanismi siano all'opera, come ad esempio un effetto immunomodulante (vedi azione immunomodulante)
Inferenze dalla composizione chimica
La presenza di colina nella radice (Duke, 1987) è interessante per l'importanza di quest'ultima come precursore dell'acetilcolina (in presenza di acido pantotenico). La riduzione dei livelli di acetilcolina (come avviene nel normale processo di invecchiamento) può causare perdita di memoria, difficoltà a mantenere la concentrazione, insonnia e cattiva coordinazione muscolare (Lavon 1973).
Glutammato e glicina, presenti nella foglia, agiscono a livello del SNC; il primo è il neurotrasmettitore eccitatorio più comune nei mammiferi mentre la seconda , oltre a modulare l'azione del recettore per il glutammato è, insieme con il GABA, uno dei più importanti neurotrasmettitori inibitori nei mammiferi (Kingsley 1996). La loro presenza può essere considerata interessante visti i complessi meccanismi neuroendocrini legati all'effetto adattogeno.
La presenza di triptofano è anch’essa interessante, poiché esso è importante per il bilancio dell'azoto ed è il precursore della serotonina, sostanza che gioca un ruolo importante a livello dei centri emotivi e motivazionali del cervello e una sua deficienza è associata a depressione, ossessioni, ansia, aumentata sensibilità al dolore cronico, disturbi emotivi, cognitivi e del sonno (Takahashi et al 1975).
Immunomodulante Studi su modelli animali [livello 7 scala di evidenza Bone 2004].
L'effetto antiinfettivo e antitumorale potrebbero dipendere in parte da una azione indiretta immunomodulante; in particolare, due studi su modelli animali suggeriscono una attivazione della immunità non specifica, della chemiotassi (produzione di IL-1 e TNF) (Dhuley 1997) e della funzione macrofagica (Dhuley1998b). Inoltre un estratto metanolico al 75% somministrato per via orale ha aumentato il numero di eritrociti, ridotto la leucopenia indotta da radiazioni gamma, aumentato in maniera significativa la cellularità del midollo spinale e ha normalizzato il rapporto tra eritrociti normocromatici e policromatici a seguito di irradiazione. Il meccanismo proposto è la stimolazione della proliferazione delle cellule (effetto anabolico eritropoietico) (Kuttan 1996).
Due altri studi hanno mostrato l'azione dell'estratto di Ws sulla leucopenia e mielosoppressione indotte da fosfamide (Davis e Kuttan 1998), ciclofosfamina, azatioprina e prednisolone (Ziauddin et al 1996). L'estratto per via orale ha prevenuto la mielosoppressione indotta dai farmaci immunosoppressori (ciclofosfamide, azatioprina o prdnisolone), ha aumentato la modulazione della reattività immunitaria, la concentrazione di emoglobina, il conteggio eritrocitario, il conteggio leucocitario, il conteggio piastrinico, ed il peso corporeo, e ridotto la tossicità dei farmaci.
L’estratto di Ws per via orale, a 100 mg/kg al giorno per 15 giorni prima e per 7 giorni dopo una dose singola di ciclofosfamide, ha aumentato il conteggio leucocitario e dei neutrofili prima e dopo il trattamento con ciclofosfamide. Nel gruppo con Ws nessuno degli animali e deceduto, contro il 10% negli altri gruppi (Thatte et al 1987)
Antinfiammatoria Studi clinici [livello 4 scala di evidenza Bone 2004].
Esistono solo due studi clinici che studiano i possibili effetti antinfiammatori ed antiartritici della Ws. Nel primo, non controllato e piuttosto datato, 4-9 g/die dell’estratto della pianta sono risultati di beneficio in caso di artrite reumatoide in fase acuta (Bector et al 1969). Il secondo é di miglior qualità, ma è riferito ad una formula della quale la Ws è solo una componente e che comprende altre due piante a certa azione antinfiammatoria ed antireumatica (Boswellia serrata e Curcuma longa) e un complesso a base di zinco (Articulin-F), per cui l’attribuzione dell’attività antinfiammatoria è più difficile. Lo studio clinico randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco ed incrociato (Kulkarni et al 1991) ha analizzato gli effetti della formula in 42 pazienti con osteoartrite (un mese di introduzione, tre mesi di trattamento con formula o placebo, 15 giorni di wash-out e tre mesi con l’altro trattamento. Il trattamento ha prodotto una riduzione significativa del dolore e dell’indice di disabilità, anche se la valutazione radiologica non ha mostrato cambiamenti.
Studi su modelli animali [livello 7 scala di evidenza Bone 2004].
Un estratto metanolico delle parti aeree di Ws ha esercitato una azione antiinfiammatoria-antigranulomatosa comparabile a 5 mg/kg di idrocortisone sodio succinato. Responsabili sono gli steroidi, ed in particolare Withaferina A (al-Hindawi et al 1992). Non c'è stata riduzione del peso di timo e milza (ma c'è stata diminuzione del peso dei surreni). La somministrazione di Ws ha ridotto l'incorporazione di 35S nel tessuto granulomatoso, ha avuto un effetto anticoppietta sulla fosforilazione ossidativa a livello del tessuto granulomatoso, ha influenzato l'attività dell'ATPase e ha ridotto l'attività della succinato deidrogenasi nei mitocondri del tessuto granulomatoso (Begum & Sadique 1987).
Si suppone che i withanolidi siano responsabili di questa attività attraverso la loro azione sull'asse pituitario-surrenale, ma è chiaro che un altro meccanismo è almeno altrettanto importante. E' stato osser-vato, infatti, che varie preparazioni di questa pianta possiedono attività antiinfiammatoria ed allo stesso tempo influenzano il metabolismo epatico delle proteine (Anabalagan & Sadique 1981a; Sadique & Josep 1981; Anabalagan & Sadique 1981b; Anabalagan & Sadique 1985). Sono infatti stati osservati cali delle APP ed al contempo un aumento delle proteine totali (in particolare albumina). In particola-re, la Ws influenza la sintesi di 2-glicoproteina, APP, prealbumina, 2-macroglobulina. Dato che negli stati infiammatori si osserva un aumento delle APP e una diminuzione dell'albumina (Urban et al 1979; Jamieson et al 1975), e vista la funzione fondamentale delle APP nell’attivazione dei meccanismi immunitari ed infiammatori, in particolare nell'attivazione della cascata del complemento (Romagnani et al 1995), è ipotizzabile che la Ws agisca come antinfiammatorio intervenendo proprio sul metabolismo epatico delle proteine.
Inferenze dalla composizione chimica
Alcuni dei costituenti della pianta possiedono attività antifiammatorie: il beta-sitosterolo è un antipro-stadenomico, riduce cioé l'infiammazione e l'ingrossamento della prostata (Duke 1987); la withaferina A è immunosoppressiva (su linfociti B e T), antiartritica ed antinfiammatoria (MediHerb 1992), ed in una comparazione con cortisolo ha avuto effetti comparabili associati ad un aumento di peso (Seti 1970; al-Hindawi et al 1992).
Antineoplastica La foglia della pianta è stata utilizzata per trattare i tumori della pelle. L'interesse dei ricercatori si è quindi concentrato sulle possibili attività antitumorali della pianta, ma al momento non esistono studi su esseri umani
Studi in vitro
La withaferina A (WA) ed i withanolidi D ed E (WnD, WnE) hanno attività antimitotica, antineoplastica e antitumorale in vitro e su modelli animali. L'estratto di radice (95% etanolo) è efficace su tumori in modelli animali ed è meno tossico dei withanolidi isolati.
Molto studiati sono gli effetti antitumorali e radiosensibilizzanti della WA, vista come una molecola potenzialmente utile nel radiotrattamento dei tumori (Ganasoundari et al 1997; Devi et al 1996; Sharad et al 1996; Devi et al 1992; Devi et al 1993; Devi et al 1995). WA e WnD causano la morte delle cellule di sarcoma-180 in vitro, forse tramite una inibizione della sintesi dell’RNA (Chowdhury et al 1975). In particolare, durante la divisione dei normali linfociti umani stimolati dalla fitoemmaglutinina, la WA produce l’arresto mitotico nella metafase e danni al sistema delle membrane cellulari nell’interfase (Shohat et al 1976). Ma l’azione radiosensibilizzante di WA non si spiega con la sola azione sul ciclo cellulare e sulla sintesi delle macromolecole (Devi 1996; Devi et al 1996).
Visto che gli studi sono ancora limitati alla molecola isolata, utilizzata in modelli animali con sommini-strazione infradermica o intraperitoneale, è ancora prematuro trarre delle conclusioni su un possibile utilizzo orale nelle patologie neoplastiche nell'uomo, vista anche la mancanza di dati tradizionali (l'unico utilizzo supportato dalla tradizione è l'utilizzo esterno su tumori della pelle).
Se l'azione antitumorale diretta dovrà aspettare per essere confermata, l'attività adattogena della Ws la rende comunque un possibile contributo alla terapia antitumorale, viste le azioni anaboliche, antistress e sul tasso leucocitario (vedi azione adattogena), anche se va tenuto conto che l’effetto finale può essere immunostimolante o immunosopprimente a seconda della condizione del soggetto e della quantità di sostanze somministrate; infatti WE a WdE mostrano specifici effetti immunosoppressori sui linfociti B e T. I withanolidi hanno attività immunosopprimente ed antinfiammatoria simile a quella dei glucocorticoidi, ma con un’azione più forte e più diretta sui linfociti rispetto all’idrocortisone (Shohat et al 1978). L’apparente azione contraddittoria è tipica dei meccanismi allostatici, come nel caso dei glucocorticoidi che a dosi relativamente basse autano a ridistribuire e stimolare il comparto leucocitario ma a dosi maggiori lo sopprimono.
Antinfettiva Azione antimicrobica. Studi in vitro
La withaferina A e l'estratto di foglia di Ws sono attivi contro batteri G+ e aerobi e contro funghi, ma inattivi contro G- ed anaerobi. In particolare l’attività è pronunciata contro il Micrococcus pyogenes var. aureus, vi è inibizione parziale della glucosio-6-fosfato-deidrogenasi del Bacillus subtilis ed inibizione del virus Ranikhett (Budhiraja, Sudhir 1987). L’attività antibiotica della withaferina A sembra dovuta alla presenza di un anello lattonico insaturo. Un withanolide proveniente da Withania coagulans si è dimostrato attivo contro vari funghi potenzialmente patogeni in vitro (Choudhary 1995). I tannini presenti sono battericidi e viricidi.
Antiossidante Studi su modelli animali [livello 7 scala di evidenza Bone 2004].
La somministrazione orale di 100 mg/kg di Ws simultanea alla somministrazione endovenosa di lipopolisaccaridi da Klebsiella pneumonie e peptidoglicani da Staphylococcus aureus ha prevenuto l'aumento della perossidazione lipidica tipica in animali sottoposti al soprascritto stress (dose comparabile 7 grammi nomo). Effetto antiperossidante, parte di un più ampio effetto antistress adattogeno (Dhuley 1998a).
Somministrazione di sitoindosidi VII-X e withaferina A ip (10 e 20 mg/kg) hanno diminuito la concentrazione di superossido dismutasi (SOD), catalase (CAT) e glutatione perossidase (GPX) a livello cere-brale, in maniera comparabile a 2 mg/kg/giorno di deprenyl. Questa attività antiossidante può spiegare almeno in parte gli effetti antiinfiammatori, antistress, antietà, immunomodulanti e cognitivi già riscontrati per la pianta (Bhattacharya et al 1997).
Nervina sedativa Studi clinici di qualità non valutabile
Singh e collaboratori (Singh et al 1977) hanno studiato l'azione di Ws su pazienti sofferenti di nevrosi ansiosa. I pazienti mostrano riduzione dei vari livelli di ansia e dei livelli di cortisolo ematico e catecolamine urinarie.
Studi su modelli animali [livello 7 scala di evidenza Bone 2004].
Quantità equimolari di sitoindosidi VII-X e la withaferina D, isolati dal’estratto acquoso della radice, sono stati studiati per la loro attività nootropica in un modello sperimentale del Morbo di Alzheimer, per via orale al dosaggio di 50 mg/kg. La sindrome è stata indotta nei ratti tramite acido ibotenico, e la disfunzione cognitiva è stata misurata con test psicometrici e biochilmici (marker colinergici). I composti sono stati in grado di invertire il deficit cognitivo indotto e i cambiamenti nei marker colinergici dopo un trattamento di due settimane (Bhattacharya et al 1995).
In un modello di epilessia nei topi, il pretrattamento orale con estratto di Ws (100 mg/kg) protegge gli animali con azione antiepilettica paragonabile a quella del diazepam, probabilmente tramite una mediazione GABA-ergica (Kulkarni et al 1996).
La somniferina ha proprietà ipnotiche e sedative (Duke 1992). Un estratto etanolico (70%) somministrato per os a ratti e topi ha causato una sedazione un’ora dopo la somministrazione (Malhotra, Das, Dhalla 1960). La whitanina e altri alcaloidi, e una soluzione di alcaloidi totali al 4% sono risultati depressivi del SNC in modelli animali (Malhotra et al 1961; Malhotra et al. 1965).
Metha e collaboratori (Metha et al 1991) suggeriscono che la leggera azione sedativa della radice sia dovuta ad una interazione con i recettori GABA, con antagonismo competitivo.
Schliebs e collaboratori (Schliebs et al 1997) hanno studiato gli effetti stimolanti sulle funzioni cognitive e sulla memoria della Ws nel contesto dei modelli di Alzheimer. Essi sono arrivati a conclusioni molto differenti circa le interazioni della Ws a livello neurale:
1. l'estratto non ha modificato il legame ai recettori GABA-A o benzodiazepinici, né ai sottotipi di recettori NMDA o AMPA per il glutammato in alcuna zona corticale o subcorticale studiata;
2. l'estratto ha mostrato effetti differenziali sull’attività della acetilcolinesterasi: aumentata a livello del globo pallido e del setto laterale, e diminuita a livello della banda verticale diagonale.
Contemporaneamente si è notato un aumento del legame con i sottotipi di recettori muscarinici M1 e M2 a livello corticale.
La conclusione degli autori è che l'attività della Ws e dei sitoindosidi VII-X e della withaferina-A sia dovuta ad una interferenza con il flusso di trasduzione dei segnali colinergici a livello corticale e basale.
In uno studio su modelli animali, dosi ripetute ed elevate di Ws (100 mg/kg) hanno attenuato lo sviluppo della tolleranza agli effetti analgesici della morfina e sembrano aver ridotto lo sviluppo di dipendenza (Kulkarni et al 1997). Si suppone che l'azione sia a livello dei recettori opioidergici. Dato che la Ws è un non-analgesico di per se, potrebbe essere impiegata come opzione per il trattamento delle crisi d’astinenza da oppiacei.
Studi in vitro
L’estratto metanolico di Ws contiene un composto che interagisce con i recettori GABA-A e migliora il legame delle benzodiazepine (nitrazepam) a suddetto recettore. Questa attività suggerisce una possibile azione sedativa simile alle possibili azioni sedative degli ormoni steroidei.
Altri studi in vitro suggeriscono che l’attività anticonvulsiva dell’estratto di Ws sia mediato da meccanismi GABA-ergici, soprattutto attraverso l’interazione con il sito di legame dei barbiturici sulla membrana delle cellule nervose (Kulkarni et al 1993)
Ipotensiva (e antispasmodica) Studi su modelli animali [livello 7 scala di evidenza Bone 2004].
Un estratto ha indotto una significativa diminuzione nella pressione arteriosa in cani normlotensivi anestetizzati (Ahumada et al. 1991).
Sommario studi clinici
1. Aumenta emoglobina, albumina e ferro ematici, peso e forza in bambini 8-12
2. Aumenta emoglobina, conteggio eritrocitario, melanina dei capelli e riduce colesterolo ed ESR in adulti 50-59
3. Migliora il sonno, l'attentività, la reattività e la performance fisica in alpinisti in attività per 29 giorni ad elevate altitudini
4. Abbassa la glicemia in pazienti con NIDD
5. Abbassa il colesterolo totale, LDL, VLDL ed i trigliceridi in soggetti ipercolesterolemici
Riferimenti: Bhattacharya, Satyan, Ghosal 1997; Grandhi, Mujumdar, Patwardhan 1994; Kuppurajan et al. 1980; Metha et al. 1991; Ziauddin et al. 1996
http://www.infoerbe.org/site/scheda....g=FARMACOLOGIA