beta 3 e dimagrimento localizzato (solo x esperti)

[ct-7b]

Sì, ma qual'è la presenza degli altri beta negli adipociti (WAT e/o BAT)? Non mi riferisco al rapporto con gli alpha, ma ai soli beta.

Inoltre, il meccanismo lipolitico degli altri beta negli adipociti dovrebbe essere uguale a quello del beta-3:
(AC ---> cAMP---> PKA ---> HSL ---> LIPOLISI)

ma nelle altre cellule (ad es. quelle cardiache) il legame NE-beta recettore che cascata attiverà?

nn puoi avere un numero preciso, anche la genetica decide la presenza e quantità dei recettori....
...se leggi bene gli studi che postai prima l'attivazione dei beta3 inibisce il cAmp...
...il BAT negli animali ha funzione termoregolatrice,come nell'uomo (per quel poco che ne possiede, la beta ossidazione avviene direttamente in loco, nn avremo mobilizzazione dei grassi....i beta AR attivano il cAMP nel tessuto muscolare, ciò porta all'aumento dell'attività della HSL che stimola la mobilizzazione degli acidi grassi e l'ossidazione nel tessuto muscolare degli FFA (quelli che nn servono verranno re-esterificati)...
i beta AR sul tessuto muscolare attivano il rilascio dei TGA, nel tessuto muscolare la loro ossidazione...

[x]

...se leggi bene gli studi che postai prima l'attivazione dei beta3 inibisce il cAmp...

...beta-3 induced cAMP formation in brown adipocytes.

Cannon B, Nedergaard J, Brown adipose tissue: function and physiological significance, Physiol Rev, 84, 277-359, 2004.

Questi due sono più "vecchiotti":

Zhao J, Cannon B, and Nedergaard J. -Adrenergic stimulation potentiates the thermogenic action of 3-adrenoceptor-generated cAMP in brown fat cells. J Biol Chem 272: 32847–32856, 1997.

Zhao J, Unelius L, Bengtsson T, Cannon B, and Nedergaard J. Coexisting -adrenoceptor subtypes: significance for thermogenic process in brown fat cells. Am J Physiol Cell Physiol 267: C969–C979, 1994.




i beta AR sul tessuto muscolare attivano il rilascio dei TGA, nel tessuto muscolare la loro ossidazione...

Forse qui hai scritto male... nel tessuto muscolare attivano il rilascio ed in quello adiposo l'ossidazione?

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ti ripeto, dagli studi che ho postato qualche pagina prima, nell'uomo i beta 3 sono poco espressi....nn ho trovato alcuno studio che mostrasse l'utilità di un beta3 agonista nell'uomo.....

..posta lo studio su questa mutazione genica....

Sull'utilità dei beta-3 agonisti possiamo essere daccordo. Ma proprio per questo chiedo: perchè nei casi di mutazione del gene per il recettore beta-3 non "suppliscono" gli altri beta?


Ti posto alcuni fra i primi riferimenti della scoperta della mutazione:

Si è studiata l'associazione tra il NIDDM ed il recettore b3 adrenergico e si è così scoperta una mutazione del gene che codifica per questo recettore. Il polimorfismo responsabile delle alterazioni recettoriali è stato identificato in Trp64Arg (Trp64Arg ADRB3). Questa mutazione non solo contribuirebbe ad un basso MB e all’aumento di peso, ma favorirebbe la suscettibilità al NIDDM ed un’età di esordio precoce dello stesso.

Walston J, Silver K, Bogardus C, et al. Time of onset of non-insulin-dependent diabetes mellitus and genetic variation in the _3-adrenergic-receptor gene. N Engl J Med. 1995;333: 343–7.

Tchernof, A, Starling, RD, Walston, JD, et al (1999) Obesity-related phenotypes and the ß3-adrenoceptor gene variant in postmenopausal women Diabetes 48,1425-1428

Walston, J, Silver, K, Bogardus, C, et al (1995) Time of onset of non-insulin-dependent diabetes mellitus and genetic variation in the ß3-adrenergic-receptor gene N Engl J Med 333,343-347

Widen, E, Lehto, M, Kanninen, T, Walston, J, Shuldiner, AR, Groop, LC (1995) Association of a polymorphism in the ß3-adrenergic-receptor gene with features of the insulin resistance syndrome in Finns N Engl J Med 333,348-351

Clement K, Vaisse C, Manning B, et al. Genetic variation in the _3-adrenergic receptor and an increased capacity to gain weight in patients with morbid obesity. N Engl J Med. 1995; 333:352–4.

Kurokawa, N, Nakai, K, Kameo, S, Lui, Z-M, Satoh, H. (2001) Association of BMI with the ß3-adrenergic receptor gene polymorphism in Japanese: meta-analysis Obes Res 9,741-745

Fujisawa T. et al., Association of Trp64Arg mutation of the beta3-adrenergic-receptor with NIDDM and body weight gain, Diabetologia, 39 (3), 349-352, 1996.



Chiarisco, con uno studio molto più recente, che la sola mutazione non darebbe adito a patologie correlate, ma l'associazione con altri fattori, quali alimentazione errata e inattività, amplificherebbe il potenziale negativo.

Koichi Miyaki et al., Increased Risk of Obesity Resulting from the Interaction between High Energy Intake and the Trp64Arg Polymorphism of the β3-adrenergic Receptor Gene in Healthy Japanese Men,Journal of Epidemiology, 15 (6), 203-210, 2005.

[ct-7b]

domani li leggo con calma X e ne discutiamo..

[x]

domani li leggo con calma X e ne discutiamo..

Fai con calma, ct... aspetto con fiducia. Grazie per la collaborazione.


Per master-black: grazie per quel materiale, amico. Qualunque altra roba tu abbia, posta pure.

[ct-7b]

Forse qui hai scritto male... nel tessuto muscolare attivano il rilascio ed in quello adiposo l'ossidazione?

scusa....
nel tessuto adiposo sottocutaneo il rilascio, in quello muscolare l'ossidazione...

[ct-7b]

Trp64Arg _3-Adrenoceptor: When Does
a Candidate Gene Become a
Disease-Susceptibility Gene?
Alan R. Shuldiner and Mona Sabra


Several studies have directly or indirectly investigated the
functional consequences of this single nonconservative missense
mutation, which resides at the junction between the
first transmembrane domain and the first intracellular loop
of this seven-transmembrane-spanning receptor. Overex-
Table 1. Summary of meta-analyses of Trp64Arg ADRB3
Study (reference)
Number of subjects
Arg effect on BMI (kg/m2)
Trp/Trp Arg/X [95% confidence interval] p Value
Allison et al., 1998 (8) 5396 2003 _0.19 [_0.02 to _0.40] 0.07
Fujisawa et al., 1998 (9) 6789 2447 _0.30 [_0.13 to _0.47] _0.05
Kurokawa et al., 2001 (6) 4266 2316 _0.26 [_0.18 to _0.42] _0.01
Trp64Arg _3-Adrenoceptor, Shuldiner and Sabra
OBESITY RESEARCH Vol. 9 No. 12 December 2001 807
pression of the wild-type and mutant receptors in vitro has
been performed by at least four groups (14–17); one group
showing no changes in function, and three groups showing
markedly decreased signaling capabilities (despite normal
receptor binding). Indeed, recent studies performed by
McLenithan et al. (17) show that the Arg64-substituted
receptor does not associate with G-proteins and acts as a
dominant negative receptor. Furthermore, there is good
concordance in studies of omental fat from humans with and
without the Trp64Arg ADRB3 variant; two independent
studies (18,19) show decreased lipolytic activity. A third
study (20) reportedly did not detect differences in lipolytic
activity between genotypes but was a substudy of one of the
subsequently reported studies (18) that did show significant
differences between genotypes. A study of subcutaneous
adipose tissue (21) did not detect any differences in lipolytic
rates between genotypes, which is not surprising because
_beta 3-adrenoceptors are expressed in visceral and not
subcutaneous fat.

Time of Onset of Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus and Genetic Variation in the ß3-Adrenergic–Receptor Gene

Jeremy Walston, M.D., Kristi Silver, M.D., Clifton Bogardus, M.D., William C. Knowler, M.D., Dr.P.H., Francesco S. Celi, M.D., Sharon Austin, M.D., Brian Manning, Ph.D., A. Donny Strosberg, Ph.D., Michael P. Stern, M.D., M.P.H., Nina Raben, M.D., John D. Sorkin, M.D., Jesse Roth, M.D., and Alan R. Shuldiner, M.D.

ABSTRACT
Background The [IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/TONIO8%7E1/IMPOST%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image001.gif[/IMG]3-adrenergic receptor is expressed in visceral adipose tissue and is thought to contribute to the regulation of the resting metabolic rate and lipolysis.
Methods To investigate whether mutations in the gene for the [IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/TONIO8%7E1/IMPOST%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image001.gif[/IMG]3-adrenergic receptor predispose patients to obesity and non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM), we studied this gene in 10 Pima Indians by analysis of single-stranded conformational polymorphisms and dideoxy sequence analysis. Association studies were performed in 642 Pima subjects (390 with NIDDM and 252 without NIDDM).
Results A missense mutation was identified in the gene for the [IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/TONIO8%7E1/IMPOST%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image001.gif[/IMG]3-adrenergic receptor that results in the replacement of tryptophan by arginine (Trp64Arg) in the first intracellular loop of the receptor. This mutation was detected with allelic frequencies of 0.31 in Pima Indians, 0.13 in 62 Mexican Americans, 0.12 in 49 blacks, and 0.08 in 48 whites in the United States. Among Pimas, the frequency of the Trp64Arg mutation was similar in nondiabetic and diabetic subjects. However, in subjects homozygous for the mutation the mean (±SD) age at the onset of NIDDM was significantly lower (36±10 years) than in Trp64Arg heterozygotes (40±10 years) or normal homozygotes (41±11 years; P = 0.02). Furthermore, subjects with the mutation tended to have a lower adjusted resting metabolic rate (P = 0.14 by analysis of covariance).
Conclusions Pima subjects homozygous for the Trp64Arg [IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/TONIO8%7E1/IMPOST%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image001.gif[/IMG]3-adrenergic–receptor mutation have an earlier onset of NIDDM and tend to have a lower resting metabolic rate. This mutation may accelerate the onset of NIDDM by altering the balance of energy metabolism in visceral adipose tissue.



Come vedi i beta3 ar sono espressi specialmente nel tessuto adiposo viscerale, difatti il primo studio nn nota alcuna differenza nel grado di lipolisi nel tessuto adiposo sottocutaneo.
Il fatto che i soggetti con la mutazione genica abbiano anche il diabete nn insu dipendente nn mi mergvaglia. Il grasso viscerale contribuisce alla riduzione della sensibilità insulinica, esso nn è “sensibile” ai livelli di insulina ematica e quindi continua a rilasciare FFA nel sangue, ciò porta, causa alto livello di FFA ematico, alla resistenza periferica all’insulina…..
Il grasso viscerale è la prima causa della sindrome metabolica e cmq i fattori che contribuisco al suo accumulo sono vari oltre alla mutazione del gene che codifica i beta3 AR….

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Come vedi i beta3 ar sono espressi specialmente nel tessuto adiposo viscerale, difatti il primo studio nn nota alcuna differenza nel grado di lipolisi nel tessuto adiposo sottocutaneo.
Il fatto che i soggetti con la mutazione genica abbiano anche il diabete nn insu dipendente nn mi mergvaglia. Il grasso viscerale contribuisce alla riduzione della sensibilità insulinica, esso nn è “sensibile” ai livelli di insulina ematica e quindi continua a rilasciare FFA nel sangue, ciò porta, causa alto livello di FFA ematico, alla resistenza periferica all’insulina…..
Il grasso viscerale è la prima causa della sindrome metabolica e cmq i fattori che contribuisco al suo accumulo sono vari oltre alla mutazione del gene che codifica i beta3 AR….

Grazie, ct. Ok per il fatto che i beta-3 non siano nel SAT, ma principalmente nel vWAT (e nel BAT).

Ma la domanda che continuo a pormi è: nel SAT e nel vWAT ci sono gli altri beta, giusto? E allora, se è così, perchè non intervengono a scongiurare conseguenze come l'obesità, l'insulino-resistenza ed il NIDDM?

[ct-7b]

Grazie, ct. Ok per il fatto che i beta-3 non siano nel SAT, ma principalmente nel vWAT (e nel BAT).

Ma la domanda che continuo a pormi è: nel SAT e nel vWAT ci sono gli altri beta, giusto? E allora, se è così, perchè non intervengono a scongiurare conseguenze come l'obesità, l'insulino-resistenza ed il NIDDM?

.l'attivazione dei beta AR porta solo ad un aumento del livello di FFA ematico e ciò incentiva l'insulino resistenza....oltre al fatto che intervengono altri fattori nell'obesità...
come la leptina, il sistema degli endocannibinoidi, mutazioni di codifica dei PPAR (peroxisome proliferation factor)...ecc...e naturalemnte i fattori ambientali e sociali....spesso gli obesi nn nascono con mutazioni geniche, ma acquisiscono l'obesià ed incorrono nei vari problemi sopracitati...
..l'insulino resistenza la si aqcuisisce, se mantieni sempre elevato il livello ematico di insu avrai una sottoregolazione degli IR (insulin receptor)....questo porta all'insulino resistenza (NIDDM) e successivamente al diabete di tipo 1 poichè le cellule beta del pancreas si esauriscono....
..un eccesso di ormoni stressori abbinata ad una dieta ipercalorica alta in grassi porta all'aumento di grasso viscerale le cui cellule nn sono sensibili all'insulina e quindi nn regolano il rilascio di TGA a seconda del livello della glicemia ciò comporta un continuo rilascio di FFA nel circolo ematico che, come detto prima, aumenta la resistenza all'insulina....
..ecc...ecc...ecc..

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.l'attivazione dei beta AR porta solo ad un aumento del livello di FFA ematico e ciò incentiva l'insulino resistenza....

Il resto della "cascata" mi è chiaro, ma questo punto mi fa chiedere: un beta-agonista dotrebbe allora implementare l'insulino-resistenza e quindi l'obesità, invece di far dimagrire, come invece fa...


Daccordo che questo potrebbe accadere soprattutto in un soggetto già insu-resistente, ma la situazione dovrebbe riguardare anche quelli "normali"... o sbaglio?

[ct-7b]

Il resto della "cascata" mi è chiaro, ma questo punto mi fa chiedere: un beta-agonista dotrebbe allora implementare l'insulino-resistenza e quindi l'obesità, invece di far dimagrire, come invece fa...


Daccordo che questo potrebbe accadere soprattutto in un soggetto già insu-resistente, ma la situazione dovrebbe riguardare anche quelli "normali"... o sbaglio?

nn puoi legare l'insulino resistenza all'obesità, spesso è la seconda che porta al primo che diviene un sintomo...
...ti sei mai chiesto èerchè le diete ketogeniche o cmq le low carbs/high fats tendono a preservare meglio la massa magra?...l'aumento del livello dìematico di FFA porta ad una resistenza perferica all'insulina, ciò comporta un certo "sparing" di glucosio (la glicolisi viene inibita come la EGP, produzione di glucosio da parte del fegato....indi avremo un minor grado di gluconeogenesi)...
questo è lo stesso motivo per cui chi fa uso di clenbuterolo nota un miglioramento nella composizione corporea...
..tutti i beta2 agonisti sono diabetogeni...nel breve termine...il NIDDM ha altre cause tra le quali genetiche e come prima detto sociali ed ambientali....
...ogni ormone regola direttamente ed in maniera negativa l'espressione dei propri recettori....+ insulina, minore espressione degli IR sulle membrane cellulari....

un beta 2 agonista tende ad inibire la sensibilità insulinica indirettamente, nn agisce sui recettori IR, ma aumenta solo il rilascio di FFA, ciò comporta anche un aumento del livello di ormoni antagonisti all'insu che tendono ad abbasre il suo livello ematico....quindi nel breve tempo hai una certa resistenza all'insulina (motivo per cui nn consiglio di assumere caffeina o altre droghe adrenergiche/beta agoniste nei periodi di ricarica di CHO),ma, terminato l'effetto "beta agonista" la tua sensibilità all'insulina sarà migliore....meno insulina maggiore espressione dei recttori....questo è anche il motivo per cui la caffeina, dagli ultimi studi, tende a migliorare NIDDM....
le stesse diete low carb/high fats sono diabetogene, ma sempre nel breve termine...una volta che si tornano a consumare i CHO, si tampona la lipolisi, il livello ematico di FFA si abbassa, l'insulina sale. Ti ritrovi con un lvello di insulina alto, ma un espressio dei suoi recettori aumentata (poichè per un bel pò di giorni ai tenuto i livelli di insulina molto bassi..). Questo è un'latro motivo per cui si consgilia, durante la keto, di consumare un minimo di CHO nel pasto pre depletion training. Si tampona la ketosi, si abbassa il livello ematico di FFA, l'insulina sale e quando inizi la ricarica ti ritrovi con una migliore e + accentuata sensibilità periferica all'insulina
scusa se ho incasinato il discorso, ma l'argomento è molto complesso...

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un beta 2 agonista tende ad inibire la sensibilità insulinica indirettamente...

Qui volevi dire “tende a favorire”?

Non ti preoccupare, comunque, lo so che il discorso è molto complesso… ma sei stato abbastanza chiaro.

Grazie per il momento.

[ct-7b]

Qui volevi dire “tende a favorire”?

no..no...inibisce la sensibilità insulinica....... incentiva la resistenza insulinica...

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no..no...inibisce la sensibilità insulinica....... incentiva la resistenza insulinica...

No, hai ragione... avevo letto di fretta io.

Comunque, volevo riportare la questione verso il punto iniziale.
Dando per appurato che non ci siano beta-3 nel sottocute, ma solo beta 1 e 2 (e alpha), concordi sul fatto che sarebbero loro i principali (non unici)responsabili dei due biotipi, androide e ginoide?

Se è così, l'androide avrebbe più vWAT, per cui su di lui si potrebbe pensare ad un azione beta-3 selettiva, ma come intervenire nella "classica" donna ginoide? Intendo dal punto di vista adrenorecettoriale, sia nutrizionalmente che farmacologicamente.

[ct-7b]

No, hai ragione... avevo letto di fretta io.

Comunque, volevo riportare la questione verso il punto iniziale.
Dando per appurato che non ci siano beta-3 nel sottocute, ma solo beta 1 e 2 (e alpha), concordi sul fatto che sarebbero loro i principali (non unici)responsabili dei due biotipi, androide e ginoide?

Se è così, l'androide avrebbe più vWAT, per cui su di lui si potrebbe pensare ad un azione beta-3 selettiva, ma come intervenire nella "classica" donna ginoide? Intendo dal punto di vista adrenorecettoriale, sia nutrizionalmente che farmacologicamente.

1)il grasso viscerale nn da la fiosionomia androide. La fisionomia androide è data da un accumulo di grasso sottocutaneo nella zona addominale. Accumulo di grasso viscerale lo si nota quando l'alto addome sporge maggiromente rispetto ai pettorali. NN è grasso sottocutaneo, quindi nn noti alcun appannamento nella parte alta dell'addome. Nel caso di grasso viscerale andrei con una dieta bassa in cho, moderata in grassi e solo "mono ed omega 3" (circa il 30% delle calorie) e abbastanza proteica, naturalemnte ipocalorica...integrazione con sinefrina e cromo picolinato.
2)per la donna ginoide sarebbe buono un approccio farmacologico, anche topico con crema alla yohimbina (antagonista alfa2), attività cardio blanda almeno 4 volte a week per 30/40 minuti. Come dieta meglio una normocalorica se nn si può usare un approccio farmacologico (yohimbina) per evitare un troppo alto rilascio di catecolamine (che sono anche alfa2 agoniste), direi uno spit macronutrizionale simil zona (40-30-30), ma nn da seguire ad ogni pasto..