Corpi chetonici: mi sfugge qualcosa

***fenix91*** · 13-05-2012, 13:19:06

I corpi chetonici derivano dalla condensazione di tre molecole di acetil-CoA, che tramite una serie di reazioni giungono a formare l'acetoacetato, ovvero il "capostipite" dei corpi chetonici. L'acetoacetato tramite una reazione di ossido-riduzione (NADH + H+/NAD+ dipendente) reversibile viene convertito in beta-idrossibutirrato, mentre tramite decarbossilazione spontanea, ma anche tramite l'enzima acetoacetato decarbossilasi, viene convertito in acetone (quest'ultima reazione avviene soltanto quando i corpi chetonici raggiungono concentrazioni ematiche molto elevate, come nel digiuno prolungato o nel diabete tipo I), una molecola estremamente volatile, che viene dispersa tramite la respirazione (conferisce il tipico alito "diabetico"), la sudorazione e le urine.
La produzione dei chetoni si pone due obbiettivi: il primo è "disintasare" il ciclo di krebs dalle elevate concentrazioni di acetil-CoA (situazione che si ha quando vengono sottratti intermedi dal ciclo, quali l'ossalacetato, per sostenere la gluconeogenesi in condizioni di digiuno o scarsa nutrizione, oppure quando l'alimentazione è ricca di acidi grassi) e consentire il proseguimento della beta-ossidazione; il secondo è esportare substrati energetici a livello periferico, specie a tessuti che "gradiscono" molto i corpi chetonici, come il cuore, il muscolo scheletrico rosso o il cervello in condizioni di digiuno.
A livello periferico i chetoni utilizzati sono l'acetoacetato e il beta-idrossibutirrato. Il primo reagisce con il succinil-CoA (altro intermedio del ciclo di Krebs), sottraendogli il CoA e formando succinato e acetoacetil-CoA. Il succinato entra direttamente nel ciclo di Krebs, mentre l'acetoacetil-CoA reagisce con un'altra molecola di CoA formando due molecole di Acetil-CoA, che a loro volta vengono ossidate nel ciclo di Krebs. Il beta-idrossibutirrato invece, quando raggiunge i tessuti periferici, viene riconvertito in acetoacetil-CoA e si ha la reazione precedente.
Da quanto ho studiato io, la chetogenesi è efficiente perchè, mentre a livello epatico una sovraproduzione di Acetil-CoA provoca un "intasamento" del ciclo di Krebs, a livello di organi quali cuore e cervello (o meglio ancora il muscolo scheletrico durante un'attività fisica aerobica) l'Acetil-CoA è rapidamente utilizzato, e questo perchè la velocità con cui "gira" il ciclo dell'acido citrico in questi organi è superiore a quella epatica.

***blindevil7*** · 13-05-2012, 14:25:27

Originariamente Scritto da fenix91 Visualizza Messaggio

I corpi chetonici derivano dalla condensazione di tre molecole di acetil-CoA, che tramite una serie di reazioni giungono a formare l'acetoacetato, ovvero il "capostipite" dei corpi chetonici. L'acetoacetato tramite una reazione di ossido-riduzione (NADH + H+/NAD+ dipendente) reversibile viene convertito in beta-idrossibutirrato, mentre tramite decarbossilazione spontanea, ma anche tramite l'enzima acetoacetato decarbossilasi, viene convertito in acetone (quest'ultima reazione avviene soltanto quando i corpi chetonici raggiungono concentrazioni ematiche molto elevate, come nel digiuno prolungato o nel diabete tipo I), una molecola estremamente volatile, che viene dispersa tramite la respirazione (conferisce il tipico alito "diabetico"), la sudorazione e le urine.
La produzione dei chetoni si pone due obbiettivi: il primo è "disintasare" il ciclo di krebs dalle elevate concentrazioni di acetil-CoA (situazione che si ha quando vengono sottratti intermedi dal ciclo, quali l'ossalacetato, per sostenere la gluconeogenesi in condizioni di digiuno o scarsa nutrizione, oppure quando l'alimentazione è ricca di acidi grassi) e consentire il proseguimento della beta-ossidazione; il secondo è esportare substrati energetici a livello periferico, specie a tessuti che "gradiscono" molto i corpi chetonici, come il cuore, il muscolo scheletrico rosso o il cervello in condizioni di digiuno.
A livello periferico i chetoni utilizzati sono l'acetoacetato e il beta-idrossibutirrato. Il primo reagisce con il succinil-CoA (altro intermedio del ciclo di Krebs), sottraendogli il CoA e formando succinato e acetoacetil-CoA. Il succinato entra direttamente nel ciclo di Krebs, mentre l'acetoacetil-CoA reagisce con un'altra molecola di CoA formando due molecole di Acetil-CoA, che a loro volta vengono ossidate nel ciclo di Krebs. Il beta-idrossibutirrato invece, quando raggiunge i tessuti periferici, viene riconvertito in acetoacetil-CoA e si ha la reazione precedente.
Da quanto ho studiato io, la chetogenesi è efficiente perchè, mentre a livello epatico una sovraproduzione di Acetil-CoA provoca un "intasamento" del ciclo di Krebs, a livello di organi quali cuore e cervello (o meglio ancora il muscolo scheletrico durante un'attività fisica aerobica) l'Acetil-CoA è rapidamente utilizzato, e questo perchè la velocità con cui "gira" il ciclo dell'acido citrico in questi organi è superiore a quella epatica.

quindi si ha una sorta di autoalimentazione del ciclo sfruttando il succinato prodotto, che permette di arrivare alla fine a produrre l'ossalacetato necessario nella reazione con l'acetil-CoA?

grazie per la risposta impeccabile, come sempre d'altronde

p.s.: non so se ti ricordi di quanto ti avevo detto nelle mail qualche tempo fa, ma approfittando delle vacanze pasquali ho riflettuto sul futuro ed ho deciso di trasferirmi a medicina... i denti non fanno per me

***fenix91*** · 13-05-2012, 15:47:04

Scelta difficile (come ti dissi la affrontai anch'io), ma non posso che essere felice di avere un collega con cui condividere le stesse passioni. Complimenti per la scelta !

***blindevil7*** · 13-05-2012, 16:41:24

Originariamente Scritto da fenix91 Visualizza Messaggio

Scelta difficile (come ti dissi la affrontai anch'io), ma non posso che essere felice di avere un collega con cui condividere le stesse passioni. Complimenti per la scelta !

onorato

per quanto riguarda la mia interpretazione di sopra? è corretta a tuo avviso?

***fenix91*** · 13-05-2012, 17:25:25

Non direi che il ciclo venga auto-alimentato, anche perchè mentre nel passaggio da succinil-CoA a succinato si ha la formazione di una molecola di ATP (a partire da GDP + Pi) grazie all'energia prodotta dalla scissione del legame tioestere, nella formazione di acetoacetil-CoA + succinato (che si ha a partire da succinil-CoA + acetoacetato) viene consumata una mole di ATP. E poi è la stessa molecola di succinato che prima è rimossa dal ciclo (sotto forma di succinil-CoA, per reagire con l'acetoacetato) e poi reinserita dopo aver reagito con l'acetoacetato (invece che perdere soltanto il CoA, reazione canonica del ciclo di Krebs).
Io penso invece, che l'efficienza di questo processo risieda proprio nelle diverse velocità con cui "gira" il ciclo di Krebs nei vari organi. Teoricamente infatti, basterebbe una sola molecola di ossalacetato per far andare avanti il ciclo di Krebs all'infinito. Infatti anche in condizioni di elevata gluconeogenesi l'ossalacetato non viene mai sottratto completamente dal ciclo, ma la quota sottratta causa un rallentamento del ciclo stesso (ma mai un blocco). La chetogenesi è un "escamotage" per liberarsi dell'acetil-CoA in eccesso (che si ha in condizioni di digiuno o di carenza di glucosio) derivante dall'ossidazione degli acidi grassi (che ovviamente in condizioni di digiuno o ipoglicemiche è molto più spinta) e per ottenere Coenzima A in forma libera (non legato all'acetato), che è fondamentale per il proseguimento della beta-ossidazione.
Poi ovviamente l'organismo "non butta via" nulla, e questi corpi sono esportati in sede extraepatica, dove sono riconvertiti in acetil-CoA (in un processo che però richiede energia) e quest'ultimo è ossidato nel ciclo di Krebs.
La diversa velocità del ciclo dell'acido citrico a livello epatico rispetto ad altri organi dipende dal fatto che è il fegato il gestore dell'omeostasi del glucosio ematica, non lo sono nè il cervello, nè il cuore, nè il muscolo scheletrico, nè altri organi. Risulta ovvio quindi, che è il fegato a risentire di condizioni di ipo o iperglicemia, regolando processi come la gluconeogenesi o la sintesi di acidi grassi. Durante una condizione di digiuno, è nel fegato che avviene prevalentemente la gluconeogenesi, è perciò sempre in questa sede che si avrà un rallentamento del ciclo di Krebs, con conseguente produzione di corpi chetonici, che saranno utilizzati da organi quali cervello o cuore, il cui ciclo di Krebs è minimamente influenzato dalla glicemia o dallo stato nutrizionale.
Le uniche cellule che in realtà possono utilizzare solo ed esclusivamente glucosio come fonte energetica sono gli eritrociti, incapaci anche di utilizzare i chetoni.

**brosgym** · 13-05-2012, 19:51:54

Originariamente Scritto da fenix91 Visualizza Messaggio

Non direi che il ciclo venga auto-alimentato, anche perchè mentre nel passaggio da succinil-CoA a succinato si ha la formazione di una molecola di ATP (a partire da GDP + Pi) grazie all'energia prodotta dalla scissione del legame tioestere, nella formazione di acetoacetil-CoA + succinato (che si ha a partire da succinil-CoA + acetoacetato) viene consumata una mole di ATP. E poi è la stessa molecola di succinato che prima è rimossa dal ciclo (sotto forma di succinil-CoA, per reagire con l'acetoacetato) e poi reinserita dopo aver reagito con l'acetoacetato (invece che perdere soltanto il CoA, reazione canonica del ciclo di Krebs).
Io penso invece, che l'efficienza di questo processo risieda proprio nelle diverse velocità con cui "gira" il ciclo di Krebs nei vari organi. Teoricamente infatti, basterebbe una sola molecola di ossalacetato per far andare avanti il ciclo di Krebs all'infinito. Infatti anche in condizioni di elevata gluconeogenesi l'ossalacetato non viene mai sottratto completamente dal ciclo, ma la quota sottratta causa un rallentamento del ciclo stesso (ma mai un blocco). La chetogenesi è un "escamotage" per liberarsi dell'acetil-CoA in eccesso (che si ha in condizioni di digiuno o di carenza di glucosio) derivante dall'ossidazione degli acidi grassi (che ovviamente in condizioni di digiuno o ipoglicemiche è molto più spinta) e per ottenere Coenzima A in forma libera (non legato all'acetato), che è fondamentale per il proseguimento della beta-ossidazione.
Poi ovviamente l'organismo "non butta via" nulla, e questi corpi sono esportati in sede extraepatica, dove sono riconvertiti in acetil-CoA (in un processo che però richiede energia) e quest'ultimo è ossidato nel ciclo di Krebs.
La diversa velocità del ciclo dell'acido citrico a livello epatico rispetto ad altri organi dipende dal fatto che è il fegato il gestore dell'omeostasi del glucosio ematica, non lo sono nè il cervello, nè il cuore, nè il muscolo scheletrico, nè altri organi. Risulta ovvio quindi, che è il fegato a risentire di condizioni di ipo o iperglicemia, regolando processi come la gluconeogenesi o la sintesi di acidi grassi. Durante una condizione di digiuno, è nel fegato che avviene prevalentemente la gluconeogenesi, è perciò sempre in questa sede che si avrà un rallentamento del ciclo di Krebs, con conseguente produzione di corpi chetonici, che saranno utilizzati da organi quali cervello o cuore, il cui ciclo di Krebs è minimamente influenzato dalla glicemia o dallo stato nutrizionale.
Le uniche cellule che in realtà possono utilizzare solo ed esclusivamente glucosio come fonte energetica sono gli eritrociti, incapaci anche di utilizzare i chetoni.

In quanto oltre che nucleo non posseggono mitocondri, per essere precisi anche una piccola popolazione del rene è nelle stesse condizioni.

Ovviamente è una risposta energetica, una ricerca di un substrato che è carente....e la gluconeogenesi non sarà sufficiente, quindi efficiente o no in quel momento è "quel che passa il convento"!

**brosgym** · 13-05-2012, 19:53:07

Originariamente Scritto da blindevil7 Visualizza Messaggio

Una curiosità a cui non sono riuscito a trovare risposta da solo:

in caso di chetosi, l'acetil-CoA viene usato nella via biosintetica dei corpi chetonici a livello epatico per produrre in ultima istanza acetone e B-idrossibutirrato...
ora, il B-idrossibutirrato viene convogliato nei tessuti extraepatici per essere nuovamente convertito in Acetil-CoA che entra nel ciclo di krebs per produrre E.

Quello che non mi è chiaro è come possa essere efficiente questo meccanismo, dato che, per quanto ne so, il ciclo di Krebs è in qualche modo "rallentato" nel caso in cui la glicolisi sia meno attiva ( come dovrebbe succedere nelle condizioni che favoriscono lo stato di chetosi in seguito alla carenza prolungata di glucosio )

Ovviamente c'è qualcosa che mi sfugge, dato che ci sono varie strategie alimentari basate sulla chetosi, ma non riesco a comprendere questo passaggio che permette di avere un meccanismo energeticamente efficiente in queste condizioni

p.s.: perdonate la pippa, ma la curiosità mi attanaglia

Ma ce ne fossero di domande così!!!